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篇(1)

[關(guān)鍵詞] 系統(tǒng)生物學(xué)；基因組學(xué)；蛋白質(zhì)組學(xué)；計(jì)算生物學(xué)

近代生物學(xué)研究主要是以分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)研究為主。研究方法皆采用典型的還原論方法。目前為止，還原論的研究已經(jīng)取得了大量的成就，在細(xì)胞甚至在分子層次對(duì)生物體都有了很具體的了解，但對(duì)生物體整體的行為卻很難給出系統(tǒng)、圓滿的解釋。生物科學(xué)還停留在實(shí)驗(yàn)科學(xué)的階段，沒(méi)有形成一套完整的理論來(lái)描述生物體如何在整體上實(shí)現(xiàn)其功能行為，這實(shí)際上是還停留在牛頓力學(xué)思想體系的簡(jiǎn)單系統(tǒng)的研究階段。但是生物體系統(tǒng)具有紛繁的復(fù)雜性[1，2]。盡管對(duì)一個(gè)復(fù)雜的生物系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，研究基因和蛋白質(zhì)是非常重要的，而且它將是我們系統(tǒng)生物學(xué)的基礎(chǔ)，但是僅僅這些尚不能充分揭示一個(gè)生物系統(tǒng)的全部信息。這種研究結(jié)果只限于解釋生物系統(tǒng)的微觀或局部現(xiàn)象，并不能解釋系統(tǒng)整體整合功能的來(lái)源，不能充分揭示一個(gè)生物系統(tǒng)的信息，且忽略了系統(tǒng)中各個(gè)層面的交互、支持、整合等作用，限制了生物學(xué)研究的發(fā)展。在這種現(xiàn)狀下，20世紀(jì)末人類基因組計(jì)劃完成后，生物學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家都在考慮一個(gè)問(wèn)題：未來(lái)生物學(xué)研究的方向在哪里？為此學(xué)術(shù)界也不乏辯論。得出的共識(shí)是：生物學(xué)的發(fā)展未來(lái)主要面對(duì)如下問(wèn)題：(1)如何弄清楚單一生物反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，包括反應(yīng)分子之間的關(guān)系、反應(yīng)方式等；(2)如何研究生物反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系，包括量化生物學(xué)反應(yīng)及生物反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)；(3)如何利用計(jì)算機(jī)信息及生物工程技術(shù)進(jìn)行生物反應(yīng)，生物反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，乃至器官及生物體的重建。

早在1969年，Bertalanfy LV就提出了一般系統(tǒng)理論(general systems theory)，他在文章中指出生物體是一個(gè)開(kāi)放系統(tǒng)，對(duì)其組成及生物學(xué)功能的深入研究最終需要借助于計(jì)算機(jī)和工程學(xué)等其他分支學(xué)科才能完成[3]。1999年，由Leroy Hood創(chuàng)立的系統(tǒng)生物學(xué)(systems biology)則是在以還原論為主流的現(xiàn)代生物學(xué)中反其道而行之，把這種以整體為研究對(duì)象的概念重新提出。他給系統(tǒng)生物學(xué)賦予了這樣的定義，系統(tǒng)生物學(xué)(systems biology)是研究一個(gè)生物系統(tǒng)中所有組成成分(基因、mRNA、蛋白質(zhì)等)的構(gòu)成，以及在特定條件下這些組分間的相互關(guān)系的學(xué)科。換言之，以往的實(shí)驗(yàn)生物學(xué)僅關(guān)心基因和蛋白質(zhì)的個(gè)案，而系統(tǒng)生物學(xué)則要研究所有的基因、所有的蛋白質(zhì)、組分間的所有相互關(guān)系。顯然，系統(tǒng)生物學(xué)是以整體性研究為特征的一種大科學(xué)，是生物學(xué)領(lǐng)域革命性的方法論。以胡德的觀點(diǎn)，基因、蛋白質(zhì)以及環(huán)境之間不同層次的交互作用共同架構(gòu)了整個(gè)系統(tǒng)的完整功能。因此，用系統(tǒng)的方法來(lái)理解一個(gè)生物系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)成為并正在成為生物學(xué)研究方法的主流。利用系統(tǒng)的方法對(duì)其進(jìn)行解析，綜合分析觀察實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行系統(tǒng)分析。具體通過(guò)建立一定的數(shù)學(xué)模型，并利用其對(duì)真實(shí)生物系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)測(cè)來(lái)驗(yàn)證模型的有效性，從而揭示出生物體系所蘊(yùn)涵的奧秘，這正是生物學(xué)研究方法的關(guān)鍵所在。

1 系統(tǒng)生物學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容

系統(tǒng)生物學(xué)主要研究實(shí)體系統(tǒng)(如生物個(gè)體、器官、組織和細(xì)胞)的建模與仿真、生化代謝途徑的動(dòng)態(tài)分析、各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的相互作用、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及疾病機(jī)制等[4，5]。

系統(tǒng)生物學(xué)的首要任務(wù)是對(duì)系統(tǒng)狀態(tài)和結(jié)構(gòu)進(jìn)行描述，即致力于對(duì)系統(tǒng)的分析與模式識(shí)別，包括對(duì)系統(tǒng)的元素與系統(tǒng)所處環(huán)境的定義，以及對(duì)系統(tǒng)元素之間的相互作用關(guān)系和環(huán)境與系統(tǒng)之間的相互作用的深入分析。具體如生物反應(yīng)中反應(yīng)成分之間的量的關(guān)系，空間位置，時(shí)間次序，反應(yīng)成分之間的因果關(guān)系，特別是反饋調(diào)節(jié)和變量控制等有關(guān)整個(gè)反應(yīng)體系的問(wèn)題等。其次要對(duì)系統(tǒng)的演化進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，包括對(duì)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)特征、分岔行為、相圖等的分析。掌握了系統(tǒng)的基本演化機(jī)制，使系統(tǒng)具有目標(biāo)性和可操作性，使之按照我們所期望的方向演化，也有助于我們重新構(gòu)建或修復(fù)系統(tǒng)，為組織工程學(xué)的組織設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。另外，系統(tǒng)科學(xué)對(duì)生物系統(tǒng)狀態(tài)的描述是分層次的，對(duì)不同層次進(jìn)行的描述可能是完全不同的；系統(tǒng)科學(xué)對(duì)系統(tǒng)演化機(jī)制的分析更強(qiáng)調(diào)整體與局部的關(guān)系，要分析子系統(tǒng)之間的作用如何形成系統(tǒng)整體的表現(xiàn)、功能，而且對(duì)系統(tǒng)整體的每一行為都要找出其與微觀層次的聯(lián)系。

系統(tǒng)生物學(xué)的研究包括兩方面的內(nèi)容。首先是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的取得，這主要包括提供生物數(shù)據(jù)的各種組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，其次是利用計(jì)算生物學(xué)建立生物模型。因此科學(xué)家把系統(tǒng)生物學(xué)分為“濕”的實(shí)驗(yàn)部分（實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的研究)和“干”的實(shí)驗(yàn)部分（計(jì)算機(jī)模擬和理論分析)?！皾瘛?、“干”實(shí)驗(yàn)的完美整合才是真正的系統(tǒng)生物學(xué)。

系統(tǒng)生物學(xué)的技術(shù)平臺(tái)主要為各種組學(xué)研究。這些高通量的組學(xué)實(shí)驗(yàn)構(gòu)成了系統(tǒng)生物學(xué)的技術(shù)平臺(tái)。提供建立模型所需的數(shù)據(jù)，并辨識(shí)出系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。其中包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、相互作用組學(xué)和表型組學(xué)計(jì)算生物學(xué)通過(guò)建模和理論探索。可以為生物系統(tǒng)的闡明和定量預(yù)測(cè)提供強(qiáng)有力的基礎(chǔ)。計(jì)算生物學(xué)包括數(shù)據(jù)開(kāi)采和模擬分析。數(shù)據(jù)開(kāi)采是從各實(shí)驗(yàn)平臺(tái)產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)和信息中抽取隱含其內(nèi)的規(guī)律并形成假說(shuō)。模擬分析是用計(jì)算機(jī)驗(yàn)證所形成的假說(shuō)，并對(duì)擬進(jìn)行的體內(nèi)、體外生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，最終形成可用于各種生物學(xué)研究和預(yù)測(cè)的虛擬系統(tǒng)。計(jì)算生物學(xué)涉及一些新的數(shù)學(xué)原理和運(yùn)算規(guī)則，需要物理和數(shù)學(xué)來(lái)研究生物學(xué)的最基本的原理，也需要計(jì)算科學(xué)、信息學(xué)、工程學(xué)等進(jìn)行生物工程重建和生物信息傳遞的研究。

2 系統(tǒng)生物學(xué)的研究思路及特點(diǎn)

系統(tǒng)生物學(xué)識(shí)別目標(biāo)生物系統(tǒng)中的各種因素，然后構(gòu)架一個(gè)系統(tǒng)模型，在其中賦予這個(gè)生物系統(tǒng)能動(dòng)性。在此模型中研究細(xì)胞、組織、器官和生物體整體水平，研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過(guò)計(jì)算生物學(xué)來(lái)定量描述和預(yù)測(cè)生物功能、表型和行為。系統(tǒng)生物學(xué)最大的特點(diǎn)即整合。這里的整合主要包括三重含義。首先，把系統(tǒng)內(nèi)不同性質(zhì)的構(gòu)成要素(DNA、mRNA、蛋白質(zhì)、生物小分子等)整合在一起進(jìn)行研究；其次，對(duì)于多細(xì)胞生物，系統(tǒng)生物學(xué)要實(shí)現(xiàn)從基因到細(xì)胞、到器官、到組織甚至是個(gè)體的各個(gè)層次的整合。第三，研究思路和方法的整合。經(jīng)典的分子生物學(xué)研究是一種垂直型的研究，即采用多種手段研究個(gè)別的基因和蛋白質(zhì)。而基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和其他各種“組學(xué)”則是水平型研究，即以單一的手段同時(shí)研究成千上萬(wàn)個(gè)基因或蛋白質(zhì)。而系統(tǒng)生物學(xué)的特點(diǎn)，則是要把水平型研究和垂直型研究整合起來(lái)，成為一種“三維”的研究[6]。

3 系統(tǒng)生物學(xué)的研究方法

系統(tǒng)生物學(xué)最重要的研究手段是干涉(perturbation)。系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展正是由于對(duì)生物系統(tǒng)的干擾手段不斷進(jìn)步促成的。干涉主要分為從上到下(top-down)或從下到上(bottom-up)兩種。從上到下，即由外至里，主要指在系統(tǒng)內(nèi)添加新的元素，觀察系統(tǒng)變化。例如，在系統(tǒng)中增加一個(gè)新的分子以阻斷某一反應(yīng)通路。而從下到上，即由內(nèi)到外，主要是改變系統(tǒng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的某些特征，從而改變整個(gè)系統(tǒng)，如利用基因敲除，改變?cè)谛盘?hào)傳導(dǎo)通路中起重要作用的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平[7]。

目前國(guó)際上系統(tǒng)生物學(xué)的研究方法根據(jù)所使用研究工具的不同可分為兩類：一類是實(shí)驗(yàn)性方法，一類是數(shù)學(xué)建模方法。實(shí)驗(yàn)性方法主要是通過(guò)進(jìn)行控制性的反復(fù)實(shí)驗(yàn)來(lái)理解系統(tǒng)[8，9]。首先明確要研究的系統(tǒng)以及所關(guān)注的系統(tǒng)現(xiàn)象或功能，鑒別系統(tǒng)中的所有主要元素，如DNA、mRNA、蛋白質(zhì)等，并收集所有可用的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，建立一個(gè)描述性的初級(jí)模型(比如圖形的)，用以解釋系統(tǒng)是如何通過(guò)這些元素及其之間的相互作用實(shí)現(xiàn)自身功能的。其次在控制其他條件不變的情況下，干擾系統(tǒng)中的某個(gè)元素，由此得到這種干擾情況下系統(tǒng)各種層次水平的一些數(shù)據(jù)，同時(shí)收集系統(tǒng)狀態(tài)隨時(shí)變化的數(shù)據(jù)，整合這些數(shù)據(jù)并與初級(jí)模型進(jìn)行比較，對(duì)模型與實(shí)際之間的不符之處通過(guò)提出各種假設(shè)來(lái)進(jìn)行解釋，同時(shí)修正模型。再設(shè)計(jì)不同的干擾，重復(fù)上面的步驟，直到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與模型相一致為止。

數(shù)學(xué)建模[10，11]方法在根據(jù)系統(tǒng)內(nèi)在機(jī)制對(duì)系統(tǒng)建立動(dòng)力學(xué)模型，來(lái)定量描述系統(tǒng)各元素之間的相互作用，進(jìn)而預(yù)測(cè)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)演化結(jié)果。首先選定要研究的系統(tǒng)，確定描述系統(tǒng)狀態(tài)的主要變量，以及系統(tǒng)內(nèi)部和外部環(huán)境中所有影響這些變量的重要因素。然后深入分析這些因素與狀態(tài)變量之間的因果關(guān)系，以及變量之間的相互作用方式，建立狀態(tài)變量的動(dòng)態(tài)演化模型。再利用數(shù)學(xué)工具對(duì)模型進(jìn)行求解或者定性定量分析，充分挖掘數(shù)學(xué)模型所反映系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)演化性質(zhì)，給出可能的演化結(jié)果，從而對(duì)系統(tǒng)行為進(jìn)行預(yù)測(cè)。

4 當(dāng)代系統(tǒng)生物學(xué)研究熱點(diǎn)

基因表達(dá)、基因轉(zhuǎn)換開(kāi)關(guān)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，以及系統(tǒng)出現(xiàn)疾病的機(jī)制分析等四個(gè)方面是目前系統(tǒng)生物學(xué)研究的主要陣地。

基因組醫(yī)學(xué)(genomic medicine)是以人類基因組為基礎(chǔ)的生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的革命。生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)結(jié)合，將人類基因組研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床實(shí)踐中，是后基因組時(shí)代最重要的研究方向之一。人類基因組計(jì)劃從完成和多種疾病相關(guān)的基因研究發(fā)現(xiàn)，迅速進(jìn)入到蛋白質(zhì)組學(xué)、染色體組和人類疾病基因的研究，通過(guò)單基因或復(fù)雜多基因疾病的相關(guān)基因研究和疾病易感因素分析，達(dá)到揭示基因與疾病的關(guān)系之目的；遺傳背景與環(huán)境因素綜合作用對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的影響；為疾病的診斷、預(yù)防和治療、預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供依據(jù)。基因組醫(yī)學(xué)將大大提高我們對(duì)健康和疾病狀態(tài)的分子基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)研制有效干預(yù)方法的能力。

后基因組(post-genome)的交叉學(xué)科研究是目前生命科學(xué)研究的前沿。交叉學(xué)科是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，范圍非常廣闊，如基因組、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組等等，從而出現(xiàn)許多新的交叉學(xué)科。

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)的研究是當(dāng)前細(xì)胞生命活動(dòng)研究的重要課題。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)組學(xué)是功能蛋白質(zhì)組學(xué)的重要組成部分。系統(tǒng)地研究多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)間相互關(guān)系及其作用規(guī)律，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)化，其作用模式、通路、功能機(jī)制、調(diào)控多樣化，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)、功能、途徑的異常在癌癥、心血管疾病、糖尿病和大多數(shù)疾病中起重要作用。對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的了解，已成為創(chuàng)新藥物、防病治病的關(guān)鍵。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不是一門(mén)單一學(xué)科，而是多種學(xué)科，如細(xì)胞學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)和藥理學(xué)等多學(xué)科的交叉學(xué)科。

5 現(xiàn)階段系統(tǒng)生物學(xué)存在的問(wèn)題

目前的系統(tǒng)生物學(xué)研究還只是初步使用動(dòng)力學(xué)建模方法來(lái)定量描述系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)演化行為，這種方法對(duì)簡(jiǎn)單巨系統(tǒng)是適用的，但是在運(yùn)用到復(fù)雜適應(yīng)性系統(tǒng)時(shí)就會(huì)表現(xiàn)出很多的局限性，有很多問(wèn)題就不能解決。生物體系統(tǒng)的復(fù)雜程度超乎我們的想象，現(xiàn)階段不宜研究整個(gè)生物體系統(tǒng)，可以從研究“小系統(tǒng)”(生物體中具有一定功能、相對(duì)獨(dú)立的部分，將其看成一個(gè)“系統(tǒng)”)開(kāi)始，當(dāng)然如何正確地分析這個(gè)小系統(tǒng)本身也不是件易事。

5.1現(xiàn)有技術(shù)水平的限制

著眼于整體的系統(tǒng)生物學(xué)對(duì)技術(shù)、儀器的依賴性大大超過(guò)傳統(tǒng)的分子生物學(xué)。高通量、大規(guī)模的基因組及蛋白質(zhì)組等的發(fā)展都是建立于新技術(shù)、新儀器出現(xiàn)基礎(chǔ)之上。就目前的技術(shù)水平來(lái)講，距系統(tǒng)生物學(xué)所要求達(dá)到的理想水平還相差很遠(yuǎn)。由于技術(shù)發(fā)展的不均衡造成了系統(tǒng)中各個(gè)水平上的研究不均衡?；蚪M和基因表達(dá)方面的研究已經(jīng)比較成熟，而在其他水平如蛋白質(zhì)、小分子代謝物等的研究仍處于起步階段。各種蛋白質(zhì)在數(shù)量上的巨大差異是全面分析低豐度蛋白質(zhì)的一大障礙。而低豐度蛋白往往是最重要的生物調(diào)節(jié)分子，如何加強(qiáng)對(duì)低豐度蛋白的高通量研究，將是對(duì)蛋白質(zhì)組應(yīng)用前景的重要保障。同樣，如何研究系統(tǒng)內(nèi)存在的非遺傳性分子即細(xì)胞中存在的成百上千的獨(dú)立的代謝底物及其他各種類型的大小分子，它們?cè)诨虮磉_(dá)、酶的構(gòu)象形成等方面有著重要作用。建立適當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)系統(tǒng)檢測(cè)這些分子的變化是系統(tǒng)生物學(xué)能否發(fā)展的關(guān)鍵。

5.2分析水平的限制

系統(tǒng)的復(fù)雜性決定了全面分析的復(fù)雜性。人類基因組計(jì)劃的實(shí)施提供了龐大的信息資源，已讓人眼花繚亂，而對(duì)于較核苷酸復(fù)雜得多的蛋白質(zhì)及代謝物等的分析將是更大的挑戰(zhàn)。如何系統(tǒng)而詳盡地為公共數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息加上注解，對(duì)這些復(fù)雜數(shù)據(jù)進(jìn)行儲(chǔ)存和分析將成為系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展的瓶頸。

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篇(2)

 

關(guān)鍵詞：  代謝組學(xué)　中醫(yī)藥現(xiàn)代化　證　療效評(píng)價(jià)　中藥新藥

1  代謝組學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)理論體系的聯(lián)系

   

中醫(yī)藥學(xué)是有著數(shù)千年歷史的古老科學(xué),在歷代醫(yī)家不懈的醫(yī)療實(shí)踐中,形成了以整體觀念和辨證論治為特點(diǎn)的理論體系。所謂整體觀念,是關(guān)于人體自身的完整性及人與自然和社會(huì)環(huán)境統(tǒng)一性的認(rèn)識(shí),是整體思維方法在中醫(yī)理論中的體現(xiàn)。中醫(yī)藥學(xué)非常重視人體的統(tǒng)一性和完整性,認(rèn)為人體的每個(gè)局部都是整體的一部分,都具有整個(gè)生命的全部信息；另一方面注重人體與環(huán)境的統(tǒng)一性,認(rèn)為人的生命活動(dòng)與自然運(yùn)動(dòng)規(guī)律相統(tǒng)一。這種觀念貫穿于中醫(yī)學(xué)對(duì)人體的生理活動(dòng)和病理變化乃至疾病的診斷、預(yù)防和治療等各個(gè)方面的理性認(rèn)識(shí)之中。近年來(lái),中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究已經(jīng)成為學(xué)術(shù)科研上的焦點(diǎn)問(wèn)題,學(xué)者們力圖用現(xiàn)代科學(xué)方法論來(lái)衡量和改造中醫(yī)藥學(xué),卻出現(xiàn)了中醫(yī)藥學(xué)在現(xiàn)代科學(xué)面前無(wú)法證明其科學(xué)性的尷尬局面[2]。這都是由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法論與中醫(yī)藥學(xué)的方法論之間存在著明顯的鴻溝,中醫(yī)藥學(xué)研究用的是整體思辨的網(wǎng)狀思維模式,它注重把握事物之間的聯(lián)系,而不是事物本身,因而其知識(shí)結(jié)構(gòu)是綜合的、整體性的；同時(shí),中醫(yī)藥學(xué)善于把人與環(huán)境因素綜合地加以考慮,其思維呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究是還原分析的鏈?zhǔn)剿季S模式,它是建立在實(shí)驗(yàn)分析基礎(chǔ)上的,注重研究事物本身的特性,往往忽略了事物之間的聯(lián)系,其知識(shí)結(jié)構(gòu)是分析性的、局部的。然而,人體本身是一個(gè)復(fù)雜的整體,人體的復(fù)雜性及疾病的聯(lián)系性,與中醫(yī)的整體網(wǎng)狀思維模式接近現(xiàn)代醫(yī)學(xué),也正由一元化向多元化轉(zhuǎn)變,由單一性向系統(tǒng)型轉(zhuǎn)變?；蚪M計(jì)劃基本完成,標(biāo)志著生物學(xué)研究進(jìn)入了“后基因時(shí)代”,而系統(tǒng)生物學(xué)研究是后基因時(shí)代的最主要研究任務(wù)?；蚪M學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)都是系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分,基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分別從基因、mRNA、蛋白質(zhì)層面探尋生命的活動(dòng),然而,代謝物是生命活動(dòng)的最終產(chǎn)物,代謝物的水平可以被看作是基因或環(huán)境發(fā)生變化時(shí)生物體作出的最終的應(yīng)答,正如Oliver Fiehn所認(rèn)為的“代謝物是基因型到表現(xiàn)型之間的橋梁”[3],“基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)告訴你可能發(fā)生什么,而代謝組學(xué)則告訴你已經(jīng)發(fā)生了什么”[4]。因此,代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)研究的終點(diǎn)?？傊?代謝組學(xué)屬于全局系統(tǒng)生物學(xué)(Global systems biology)研究方法,與中醫(yī)藥學(xué)的整體觀念相對(duì)應(yīng)；且代謝組學(xué)研究的目標(biāo)是代謝物,而“代謝物是基因型到表現(xiàn)型之間的橋梁”,其研究更接近表現(xiàn)型,由此,代謝組學(xué)用于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究具有不可比擬的優(yōu)勢(shì)。

2  代謝組學(xué)與“證”的現(xiàn)代研究

辨證論治是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)和治療疾病的基本思路,是中醫(yī)理論體系的基本特點(diǎn)之一?！白C”是辨證論治的起點(diǎn)和核心。所謂“證”,是指在致病因素作用下,機(jī)體內(nèi)外環(huán)境各系統(tǒng)之間相互關(guān)系發(fā)生紊亂所產(chǎn)生的綜合反應(yīng),是反映疾病處于某一階段病因、病性、病位、病勢(shì)等病理要素的綜合性診斷概念。因此,“證”的現(xiàn)代研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的核心任務(wù)。近年來(lái),學(xué)者們對(duì)“證”進(jìn)行了廣泛而深入的研究,主要集中在證候的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化、證候的本質(zhì)、計(jì)量診斷、證候的動(dòng)物模型等方面。其中證的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化是進(jìn)行“證”的其它方面研究的基礎(chǔ),如果對(duì)證候沒(méi)有一個(gè)客觀的尺度加以評(píng)價(jià),其它方面的研究也就無(wú)法進(jìn)行。每一個(gè)證候都有其外象(外候)與內(nèi)涵,證的標(biāo)準(zhǔn)化研究中,對(duì)其外候的研究主要是根據(jù)中醫(yī)文獻(xiàn)及臨床資料,并結(jié)合臨床流行病學(xué)研究,制訂某些證的診斷標(biāo)準(zhǔn),使辨證達(dá)到規(guī)范化,并將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)指征結(jié)合到證的研究標(biāo)準(zhǔn)之中；但外候是用四診——望、聞、問(wèn)、切所獲得的信息進(jìn)行整理而得,很難量化,即使用流行病學(xué)方法加以分析,亦是靠專家經(jīng)驗(yàn)打分,最多亦只是半定量。這種診治的準(zhǔn)確性很大程度上依賴醫(yī)生的診療經(jīng)驗(yàn),無(wú)論在準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、敏感性等方面都更多地受到醫(yī)患雙方主觀因素的影響。因此,從證的內(nèi)涵方面去制定“證”的診斷標(biāo)準(zhǔn)十分有意義。近年來(lái),學(xué)者們致力于探索證候的高特異性和高靈敏性的指標(biāo),試圖建立證候?qū)嶒?yàn)診斷單個(gè)金指標(biāo),然而,由于證的整體性、動(dòng)態(tài)性和異病同證、同病異證等特征,不可能用單一指標(biāo)作定性、定量、定位的說(shuō)明。據(jù)此,證候客觀化研究采用綜合指標(biāo),精選非特異指標(biāo)進(jìn)行特異組合,建立能反映證本質(zhì)并能區(qū)別它證的定性、定量、定位綜合實(shí)驗(yàn)指標(biāo),輔助四診,確定證候診斷具有重要的意義。代謝組學(xué)正具備反映和解決這些問(wèn)題的“組”、“群”、“譜”集成的分析功能。它能夠通過(guò)檢測(cè)不同時(shí)間患者的尿液或血液,對(duì)這些代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析,從而確定不同的證所對(duì)應(yīng)的代謝組,使“證”可以得到客觀化的表述。另外,利用代謝組學(xué)方法,通過(guò)研究代謝物圖譜隨時(shí)間的變化,能夠幫助人們更好地理解疾病過(guò)程中“證”的變化與機(jī)體內(nèi)物質(zhì)的代謝途徑和代謝狀況的關(guān)系,還有助于疾病生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和輔助診斷,使診斷、治療達(dá)到個(gè)體化。其準(zhǔn)確性依賴于儀器的性能,可以提高診治的科學(xué)化、定量化,避免了人為因素的誤診。

篇(3)

[關(guān)鍵詞]組分結(jié)構(gòu)中藥；生物信息學(xué)；復(fù)雜體系

中藥復(fù)方具有整體性和系統(tǒng)性的特征，通過(guò)君臣佐使的有機(jī)組合，協(xié)同發(fā)生功能上的改變，這種改變并非中藥作用簡(jiǎn)單的線性相加，而是“整體大于部分之合”的結(jié)果。基于中醫(yī)藥整體觀，本課題組提出了方藥物質(zhì)基礎(chǔ)“組分結(jié)構(gòu)理論”假說(shuō)：中藥及復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)是多成分構(gòu)成的，理化性質(zhì)和藥理活性相似的成分按照一定的比例構(gòu)成了“組分”，組分與組分之間，組分內(nèi)部成分與成分之間的這種量的比例也是一種“結(jié)構(gòu)”[1]。中藥與機(jī)體均是復(fù)雜體系，各組分/成分的藥效活性和靶向性有所區(qū)別，又相互影響、相互作用，使得中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)的研究就更加復(fù)雜。生物信息學(xué)（bioinformatics）綜合運(yùn)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)等技術(shù)方法，從中藥研究、復(fù)雜疾病治療等生命科學(xué)的海量數(shù)據(jù)中，挖掘、發(fā)現(xiàn)、闡述其中所包含生物學(xué)意義[2]。本文擬從生物信息學(xué)的角度，綜述組分中藥與藥效的關(guān)系、中藥組分結(jié)構(gòu)優(yōu)化和組分中藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合作用相關(guān)方面的研究思路與方法。

1生物信息學(xué)思路與方法是推動(dòng)中藥研究的新動(dòng)力

生物信息學(xué)思路與方法為中藥研究注入了新的動(dòng)力。系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究策略，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)[3]等組學(xué)技術(shù)以及相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘方法推動(dòng)了中醫(yī)藥基本理論、中藥資源以及成分鑒定、中藥（復(fù)方）機(jī)制等多方面的發(fā)展。

系統(tǒng)生物學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)合是揭示中醫(yī)藥理論的物質(zhì)基礎(chǔ)以及單味藥復(fù)雜作用本質(zhì)的新策略。LiuJ等[4]基于系統(tǒng)生物學(xué)原理，采用數(shù)學(xué)建模和人工智能技術(shù)，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，建立補(bǔ)氣補(bǔ)血分子預(yù)測(cè)模型，氣血分子識(shí)別公式，揭示了氣血的物質(zhì)基礎(chǔ)，闡明了人參等補(bǔ)氣中藥、當(dāng)歸等補(bǔ)血中藥的分子基礎(chǔ)和作用機(jī)制。同時(shí)對(duì)中藥的補(bǔ)氣補(bǔ)血理論研究提供了新方法。LiuH等[5]根據(jù)靶標(biāo)與疾病相關(guān)關(guān)系，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，從系統(tǒng)水平闡明甘草治療心血管、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、腎臟疾病和惡性腫瘤的分子機(jī)制，也闡明了“除百毒調(diào)諸藥”的本質(zhì)和被稱為“國(guó)老”的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)。

組學(xué)技術(shù)廣泛應(yīng)用于中藥資源、藥用植物分子鑒定[6]。陳士林等[7]提出針對(duì)具有重大經(jīng)濟(jì)價(jià)值和典型次生代謝途徑的藥用植物進(jìn)行的全基因組測(cè)序和后基因組學(xué)研究的本草基因組計(jì)劃，促進(jìn)各種“組學(xué)”研究方法在藥用植物研究領(lǐng)域中的應(yīng)用，推動(dòng)中國(guó)傳統(tǒng)藥學(xué)進(jìn)入生命科學(xué)研究前沿領(lǐng)域。近年來(lái)，基于DNA分子標(biāo)記的鑒定方法在單味中藥材基源鑒別和真?zhèn)舞b別的研究中已日臻成熟。SunC等[8]結(jié)合了Real-timePCR實(shí)驗(yàn)和甲基茉莉酸誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究西洋參P.quinquefolius的轉(zhuǎn)錄組，確定了5個(gè)可能參與人參皂苷合成的候選基因，包括4個(gè)UDP-糖基和一個(gè)細(xì)胞色素P450轉(zhuǎn)移酶基因。朱英杰等[9]對(duì)紫芝NRPS，PKS和TPS基因簇進(jìn)行挖掘，還構(gòu)建了藥用植物基因組數(shù)據(jù)庫(kù)和中藥材DNA條形碼網(wǎng)絡(luò)鑒定系統(tǒng)，為數(shù)據(jù)的有效利用提供平臺(tái)，促進(jìn)中藥現(xiàn)代化和全球化進(jìn)程。

中藥藥性歸經(jīng)基本理論、中藥復(fù)方作用機(jī)制研究依賴生物信息學(xué)的推動(dòng)。胡亞楠等[10]運(yùn)用決策樹(shù)中C4.5算法方法，基于39個(gè)藥理作用建立了20個(gè)藥性預(yù)測(cè)模型，其中四氣（寒，涼，平，溫，熱）建立一個(gè)模型，五味歸經(jīng)分別建立模型，所建立的模型用直觀決策樹(shù)圖表示。并使用藥性模型將中藥復(fù)方血必凈為例預(yù)測(cè)其藥性，對(duì)其清熱解毒功效給出藥性理論方面的合理說(shuō)明。利用決策樹(shù)算法建立基于藥理作用的中藥藥性理論中四氣、五味、歸經(jīng)的預(yù)測(cè)模型，為組分中藥的藥性研究提供了一種新的思路與方法，對(duì)中藥藥性理論可描述的中藥載體范圍的擴(kuò)大有重要的意義。Yang等[11]利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)考察了四物湯對(duì)于血虛證患者血清蛋白表達(dá)譜的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四物湯可能通過(guò)增加血紅蛋白、提高免疫、減輕基因損傷等途徑治療血虛證。Wang等[12]運(yùn)用UPLC-ESI-MS技術(shù)通過(guò)對(duì)大鼠尿液進(jìn)行代謝組學(xué)分析，考察了茵陳湯對(duì)酒精肝的治療作用，并成功地檢測(cè)到與酒精肝毒性相關(guān)的3個(gè)潛在的生物標(biāo)志物：TG，GSH和MDA。結(jié)果表明，使用茵陳湯對(duì)肝損傷大鼠進(jìn)行干預(yù)治療可以使大鼠體內(nèi)上述3種標(biāo)志物的水平趨于正常。

由此可見(jiàn)，生物信息學(xué)的研究?jī)?nèi)容和技術(shù)手段以及相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘方法推動(dòng)中藥的各方面發(fā)展，結(jié)合生物信息學(xué)進(jìn)一步研究中藥的信息化、數(shù)字化是中藥發(fā)展的必由之路。中藥研究及生物信息學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家在中藥信息化建設(shè)方面構(gòu)建了大量中藥數(shù)據(jù)庫(kù)[13-14]，但大多只是對(duì)中藥信息的收集和羅列，不能代表中藥整體性的作用特點(diǎn)，缺乏中醫(yī)理論指導(dǎo)。組分結(jié)構(gòu)中藥和生物信息學(xué)研究技術(shù)方法結(jié)合可以解決這方面的不足。“組分結(jié)構(gòu)中藥”認(rèn)為中藥是在繼承中醫(yī)藥整體性和系統(tǒng)性的基礎(chǔ)上和“組分結(jié)構(gòu)”理論的指導(dǎo)下，明確組分內(nèi)/組分間量比關(guān)系，能清晰揭示其藥效作用機(jī)制的物質(zhì)基礎(chǔ)整體。二者相結(jié)合對(duì)中藥知識(shí)的整合發(fā)現(xiàn)、趨勢(shì)走向信息的預(yù)測(cè)甚至是組分中藥數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建有重要參考意義。

2生物信息學(xué)為解析組分中藥與藥效相互關(guān)系提供有效的數(shù)學(xué)工具

中藥（復(fù)方）物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效研究要體現(xiàn)中藥整體效應(yīng)的特點(diǎn)，組分結(jié)構(gòu)中藥是基于復(fù)方研究提出的一個(gè)有序整體，具有中藥整體性和系統(tǒng)性的特征。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、灰色關(guān)聯(lián)度等機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)；聚類分析、主成分分析等統(tǒng)計(jì)方法在對(duì)中藥藥效之間的相關(guān)性分析方面的分析已有成功探索，結(jié)合組分中藥可以繼承并發(fā)揚(yáng)中藥（復(fù)方）物質(zhì)基礎(chǔ)的整體性、系統(tǒng)性理念，為科學(xué)的揭示作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)屬于數(shù)據(jù)挖掘中機(jī)器學(xué)習(xí)的重要內(nèi)容，不論在單味中藥還是復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效關(guān)系研究中均有所發(fā)展。侯恩廣等[15]根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，針對(duì)黃芩運(yùn)用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行回歸和分類，建立了兩味中藥譜效結(jié)合評(píng)價(jià)系統(tǒng)，并進(jìn)行參數(shù)訓(xùn)練。測(cè)試結(jié)果顯示了模型的可靠性，其誤差均在理想的范圍之內(nèi)，是中藥藥效評(píng)價(jià)的有效嘗試。陳超等[16]采用正交設(shè)計(jì)法以加味生化湯的6個(gè)組分進(jìn)行對(duì)抗雌激素的子宮增重實(shí)驗(yàn)，以藥物對(duì)抗雌激素的子宮增重作用指數(shù)作為目標(biāo)，建立基于RBF人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥效模型，發(fā)現(xiàn)模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值相關(guān)性較好。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以同時(shí)處理定量和定性知識(shí)，具有自適應(yīng)性、容錯(cuò)性、非線性等特點(diǎn)，運(yùn)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立相應(yīng)的復(fù)雜非線性藥效模型，可以有效地解決中藥與藥效的非線性相關(guān)關(guān)系問(wèn)題。

灰色關(guān)聯(lián)分析是一種模式識(shí)別方法。根據(jù)灰關(guān)聯(lián)矩陣，利用其優(yōu)勢(shì)分析原則，判斷中藥復(fù)雜成分與藥效關(guān)系的緊密程度，可以得出各成分對(duì)藥效影響的順序，最終確定出各成分藥效貢獻(xiàn)度[17]。陳躍飛等[18]計(jì)算出該方各味藥物對(duì)心肌收縮力的影響因子，利用灰色關(guān)聯(lián)度來(lái)研究葶藶大棗桑白皮湯組方，并對(duì)復(fù)方中各藥的藥效貢獻(xiàn)度進(jìn)行分析。按照基本步驟與公式計(jì)算出苦葶藶、桑白皮、大棗對(duì)心肌收縮力的影響的兩兩灰關(guān)聯(lián)度依次為r01=0.609，r02=0.573，r03=0.551，因素間的灰關(guān)聯(lián)度為|r01|>|r02|>|r03|。得出苦葶藶對(duì)心肌收縮力的影響最大，其次為桑白皮和大棗。朱詩(shī)塔等[19]采用灰色關(guān)聯(lián)度分析方法研究掌葉大黃不同炮制品水提取物的指紋圖譜與其止血作用的譜效關(guān)系，確定了對(duì)止血作用貢獻(xiàn)較大的色譜峰，從中藥多成分、多組分的角度，為中藥“譜效關(guān)聯(lián)”的質(zhì)控模式提供理論依據(jù)。相對(duì)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及相似度等常用的數(shù)據(jù)挖掘方法，灰色關(guān)聯(lián)分析對(duì)數(shù)據(jù)要求較低，計(jì)算量也較低；分析者可根據(jù)“最大匹配度”原則獲取識(shí)別結(jié)果，在中藥與藥效關(guān)系的應(yīng)用中具有很大的指導(dǎo)意義。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與灰色關(guān)聯(lián)度相結(jié)合可以更好的將藥效與中藥多組分進(jìn)行非線性、多變量相關(guān)性分析。許雯雯等[20]采用拉丁超立方法對(duì)氣滯胃痛顆粒中6味藥材隨機(jī)采樣成不同比例組，將藥效信息與各組HPLC指紋圖譜化學(xué)信息用灰色關(guān)聯(lián)度分析得出各色譜峰對(duì)抗炎活性的影響程度，再用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行擬合，建立譜效關(guān)系。較好的擬合復(fù)方中復(fù)雜的非線性關(guān)系，是中藥（復(fù)方）藥效關(guān)系和尋找藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的有效途徑。

聚類分析（clusteranalysis）是數(shù)據(jù)挖掘的一種統(tǒng)計(jì)分析方法，也稱為群分析，以藥效為指標(biāo)，可以研究中藥的不同品種、不同產(chǎn)地分類問(wèn)題，是組分結(jié)構(gòu)中藥產(chǎn)地質(zhì)量與藥效關(guān)系的可靠分析方法。其具體實(shí)現(xiàn)算法又分為K-means算法、K-medoids算法、Clara算法等。封亮等[21]通過(guò)指紋圖譜技術(shù)，獲得化學(xué)成分信息，利用類間平均距離的聚類分析方法，為夏枯草屬藥材品種、產(chǎn)地藥效篩選提供依據(jù)。除此之外，聚類分析與主成分分析的結(jié)合能進(jìn)一步確定組分結(jié)構(gòu)中藥中的單體層面，為藥效質(zhì)量評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)。孫雪飛等[22]通過(guò)聚類分析、主成分分析將不同產(chǎn)地的余甘子藥材和鞣質(zhì)部位分別聚為3類。其中，聚類分析得到說(shuō)明福建，廣西，印度，云南產(chǎn)余甘子藥材質(zhì)量最好，與相似度計(jì)算得到的樣品之間的相關(guān)性結(jié)果一致。主成分分析確定粘酸-2-O-沒(méi)食子酸酯，柯里拉京等成分是為余甘子的主要指標(biāo)成分。為余甘子藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)和合理應(yīng)用提供依據(jù)。聚類分析首先數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類，然后將聚類結(jié)果與藥效指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析，進(jìn)而用以挖掘可能的藥效活性成分。然而聚類分析不能評(píng)價(jià)各數(shù)據(jù)與藥效指標(biāo)的相關(guān)性大小和方向，也無(wú)法體現(xiàn)各色譜峰對(duì)應(yīng)成分對(duì)藥效的綜合作用[23]。

生物信息學(xué)的數(shù)據(jù)挖掘方法在中藥中的應(yīng)用并未成熟，適用性及利弊還處于探索階段。中藥的臨床應(yīng)用具有整體性和系統(tǒng)性特點(diǎn)，其物質(zhì)基礎(chǔ)是由眾多化學(xué)成分即多組分/成分構(gòu)成。運(yùn)用不同的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)處理方法，將“組分結(jié)構(gòu)理論”與藥效關(guān)系研究相結(jié)合，不僅推動(dòng)了組分結(jié)構(gòu)中藥與藥效關(guān)系的發(fā)展，也為創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供了新視角。

3生物信息學(xué)方法為優(yōu)化中藥組分結(jié)構(gòu)提供新技術(shù)手段

組分結(jié)構(gòu)中藥是由多組分/成分構(gòu)成，特點(diǎn)在于這種構(gòu)成不是簡(jiǎn)單的化合物堆積，而是結(jié)構(gòu)和性質(zhì)類似的最基本單元成分之間按照一定組成結(jié)構(gòu)比構(gòu)成亞組分以及組分。因此，組分內(nèi)/組分間量比關(guān)系是發(fā)展組分結(jié)構(gòu)中藥必須解決的基礎(chǔ)性問(wèn)題。目前，組分結(jié)構(gòu)中藥結(jié)構(gòu)優(yōu)化方法主要有基線等比、均勻設(shè)計(jì)、偏最小二乘（PLSR）等分析設(shè)計(jì)方法。生物信息學(xué)技術(shù)手段可以在原有方法基礎(chǔ)上推動(dòng)組分中藥結(jié)構(gòu)優(yōu)化和藥理指標(biāo)改進(jìn)。

基線等比最初是作為小復(fù)方優(yōu)選的方法[24]，優(yōu)點(diǎn)是信息處理的空間大，不僅可以使用傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)，一些生物信息學(xué)分析方法（如聚類分析、模糊綜合評(píng)判等）也可使用，是組分中藥結(jié)構(gòu)優(yōu)化最常用且比較成熟的方法。顧俊菲等[25]采用基線等比增減法，設(shè)計(jì)赤芍總苷、川芎總酚酸組分不同組分組成結(jié)構(gòu)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HU-VEC）缺氧損傷模型的保護(hù)作用，結(jié)果顯示赤芍總苷、川芎總酚酸組分組成結(jié)構(gòu)比例為8∶2時(shí)，對(duì)缺氧損傷的內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用最好。趙海平等[26]采用基線等比設(shè)計(jì)方法研究紅管藥總皂苷與總黃酮止咳效果的最優(yōu)配比。結(jié)果顯示在紅管藥總皂苷、總黃酮部位總量恒定的情況下，2類組分不同配比的祛痰作用具有總皂苷比例依賴性；而止咳作用卻不完全取決于總黃酮的比例變化，可能兩者在1∶1，1∶2時(shí)還存在協(xié)同增效的配伍關(guān)系。

均勻?qū)嶒?yàn)均勻設(shè)計(jì)（uniformdesign，UD）適用于多因素多水平實(shí)驗(yàn)研究，設(shè)計(jì)方法不會(huì)受因素?cái)?shù)、因素水平的限制，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中僅考慮實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的“均勻分散”性，實(shí)驗(yàn)次數(shù)可明顯減少[27]。陳倩等[28]運(yùn)用均勻設(shè)計(jì)法確定小半夏加茯苓湯的效用組分用量的優(yōu)化配比，組方體現(xiàn)了一定的腫瘤抑制及免疫調(diào)節(jié)作用，便于對(duì)該方誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制進(jìn)行深入研究，有望用于腫瘤放化療的輔助及預(yù)后治療。楊鴻等[29]按照均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)-藥效試驗(yàn)-數(shù)學(xué)建模（模型驗(yàn)證）-綜合藥效評(píng)價(jià)程序，進(jìn)行甘草總黃酮、銀杏葉提取物、羊藿總黃酮和黃芪總苷4個(gè)中藥組分不同配伍劑量體外清除DPPH和多環(huán)芳烴的研究，得到中藥組分配伍最佳劑量組合為甘草總黃酮-銀杏葉提取物-羊藿總黃酮-黃芪總苷。且比例為1∶0.2545∶0.0076∶0.0115。

偏最小二乘（PLSR）是一種多元統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)處理方法。中藥屬于復(fù)雜體系，復(fù)方配伍間各單味藥、各組分存在多重相關(guān)[30]。偏最小二乘可實(shí)現(xiàn)回歸建模、利用主成分分析簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)及2組變量間相關(guān)分析，對(duì)于存在多重相關(guān)、模型樣本少于自變量的情況較普通回歸有明顯優(yōu)勢(shì)[31]。實(shí)現(xiàn)了中藥組效關(guān)系與藥效相關(guān)主成分的擬合以及數(shù)學(xué)模型對(duì)藥效結(jié)果的預(yù)測(cè)，可以根據(jù)預(yù)測(cè)得到組分的最佳配比。蔣海強(qiáng)等[32]鉤藤總堿和萊菔子總堿有效組分的降血壓效應(yīng)為研究對(duì)象，以收縮壓為指標(biāo)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行極差分析、方差分析、多元回歸分析和偏最小二乘回歸分析，從組分配伍和藥效結(jié)合層次說(shuō)明鉤藤總堿和萊菔子總堿的化學(xué)成分存在交互作用，明確了鉤藤總堿和萊菔子總堿組分配伍的合理性，從而提出PLSR分析適用于中藥從飲片層次配伍過(guò)渡到組分層次配伍的劑量配比優(yōu)選。

將以上較為成熟的組分中藥結(jié)構(gòu)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法結(jié)合生物信息學(xué)的研究技術(shù)、數(shù)據(jù)挖掘手段，使組分中藥結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究更為全面。均勻設(shè)計(jì)與高通量篩選（uniformdesign-highthroughputscreeningUD-HTS）技術(shù)相結(jié)合，在中藥配比研究中已經(jīng)初步顯示出其優(yōu)勢(shì)[33]。金燦等[34]通過(guò)均勻設(shè)計(jì)-高通量篩選（UD-HTS）技術(shù)，對(duì)丹參多種有效單體成分進(jìn)行多因素多水平配伍組合樣品抗氧化及海馬神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的篩選，得到A13，PA2個(gè)抗氧化及海馬神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用最佳配伍組合樣品，為多因素多水平配比的大規(guī)模藥物篩選提供借鑒。宋志斌等[35]選取人參皂苷Re，Rb1，Rg1，Rg3和三七皂苷R1等5種皂苷單體6個(gè)水平進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)配伍組合，通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞血清剝奪損傷模型進(jìn)行藥效高通量篩選，得到的最佳組合樣品，再通過(guò)小鼠腦缺血再灌注損傷模型相關(guān)酶測(cè)定，進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果表明高通量篩選出的5種皂苷3個(gè)最佳配伍組合樣品對(duì)腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，均勻設(shè)計(jì)-高通量篩選適用于中藥及其復(fù)方有效成分大規(guī)模藥效篩選。除此之外，傳統(tǒng)方法結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行數(shù)學(xué)建模也推動(dòng)了組分結(jié)構(gòu)優(yōu)化的研究。李曉杰等[36]對(duì)大黃有效成分治療缺血性腦中風(fēng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行中藥組方量效關(guān)系的多目標(biāo)優(yōu)化研究。采用均勻設(shè)計(jì)給藥配比作為輸入向量，藥理指標(biāo)的組內(nèi)均值作為輸出向量，分別使用RBF人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)等方法建立有監(jiān)督型灰度模型，比較了權(quán)重系數(shù)法、分式規(guī)劃法以及改進(jìn)的一些算法的優(yōu)化效果，獲得了可以權(quán)衡考慮各藥理指標(biāo)的全局優(yōu)化的組方配伍，為中藥組方研究及其現(xiàn)代化開(kāi)發(fā)提供了方法學(xué)參考。王秀峰等[37]將中藥碧血膠囊的4個(gè)成分按四因素六水平的均勻設(shè)計(jì)，對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞損傷模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)干預(yù)，通過(guò)灰色關(guān)聯(lián)分析其成分配伍方的主次關(guān)系，優(yōu)化了中藥碧血膠囊成分配伍的組方。由此可見(jiàn)，生物信息學(xué)方法結(jié)合成熟的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法能夠?yàn)橹兴帍?fù)方研究中組方配伍的理論解析提供研究手段，同時(shí)也為組分中藥結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供新思路。

4生物信息學(xué)有助于闡明組分中藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合作用

隨著人們對(duì)復(fù)雜生物體與藥物相互作用的深入認(rèn)識(shí)，系統(tǒng)生物學(xué)的相關(guān)內(nèi)容成為生物信息學(xué)研究發(fā)展的主要推動(dòng)力。組分中藥與生物體均是復(fù)雜體系，組分中藥與機(jī)體的相互作用也具有系統(tǒng)性、整體性、網(wǎng)絡(luò)性的特點(diǎn)。越來(lái)越多證據(jù)表明，組分中藥通過(guò)多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合作用實(shí)現(xiàn)改善或恢復(fù)生物網(wǎng)絡(luò)平衡的整體效應(yīng)[38]。采用生物信息學(xué)這一雙“解讀生命天書(shū)的慧眼”來(lái)闡述這些問(wèn)題是一個(gè)嶄新的視角。

系統(tǒng)生物學(xué)作為生物信息學(xué)的主要研究對(duì)象，其“整體、層次、整合、動(dòng)態(tài)”的特點(diǎn)則更能契合中醫(yī)藥整體性、復(fù)雜性[39]。自從“多成分，多途徑，多靶點(diǎn)”的藥物研究模式誕生以來(lái)，基于“疾病-基因-靶點(diǎn)-藥物”的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)運(yùn)而生[40]。系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)不可分割、相互融合，不斷深化人們對(duì)生物體和藥物相互作用的理解[41]。中藥多種成分組合配伍所產(chǎn)生的藥效是多指標(biāo)的，利用系統(tǒng)生物學(xué)的研究模式構(gòu)建藥理作用網(wǎng)絡(luò)，比如利用DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)[42]，HIT（HerbalIngredients′TargetsDatabase）[43]，藥物-靶點(diǎn)庫(kù)（drug-targetnetwork）[44]，人類疾病庫(kù)[45]等資源可以揭示中藥復(fù)方或者組分之間配伍產(chǎn)生的生物活性及其復(fù)雜的分子機(jī)制。FangH等[46]在研究黃連解毒湯的抗類風(fēng)濕機(jī)制時(shí)，通過(guò)搜索HIT，DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)獲得靶標(biāo)信息，同時(shí)提取了FDA批準(zhǔn)的對(duì)應(yīng)西藥32種，以及它們對(duì)應(yīng)的相關(guān)靶標(biāo)的信息作為黃連解毒湯的對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯有5個(gè)靶蛋白與3類西藥的靶蛋白一致，一定程度上解釋了該復(fù)方的抗類風(fēng)濕作用。YaoY等[47]利用系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法以麻黃湯為例，構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)模型，從分子水平證實(shí)麻黃、桂枝、杏仁、甘草這4味中藥在復(fù)方中的角色地位，系統(tǒng)的闡明了君臣佐使豐富的科學(xué)內(nèi)涵，對(duì)中藥復(fù)方配伍機(jī)理的系統(tǒng)深入研究具有重要意義。呂燕妮等[48]采用系統(tǒng)生物學(xué)方法模擬丹參和紅花的配伍機(jī)制，挖掘丹參、紅花各自作用的蛋白，分別構(gòu)建蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示丹參和紅花配伍可能主要在RNA代謝，NF-κB級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及細(xì)胞增殖、遷移和自噬等生物學(xué)途徑上協(xié)同發(fā)揮防治疾病的作用。

隨著組學(xué)技術(shù)的逐漸成熟，組學(xué)技術(shù)越來(lái)越成為發(fā)展系統(tǒng)生物學(xué)的關(guān)鍵[49]。利用組學(xué)技術(shù)對(duì)成分復(fù)雜的中藥復(fù)方研究逐漸被認(rèn)可，也取得一定成果，這給多成分、多組分配伍的中藥作用機(jī)制研究帶來(lái)希望[50]。陳竺、陳賽娟院士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)采用蛋白質(zhì)組學(xué)研究手段，較完美地詮釋了中藥復(fù)方黃黛片“君臣佐使”配伍規(guī)律，并在一定程度上揭示了其治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病多靶點(diǎn)協(xié)同作用的機(jī)制[51]。馬增春等[52]通過(guò)前期研究發(fā)現(xiàn)了與四物湯補(bǔ)血密切相關(guān)的基因構(gòu)成四物湯補(bǔ)血的信號(hào)分子組合。其主要物質(zhì)基礎(chǔ)為多糖、芍藥苷、阿魏酸、川芎嗪等，進(jìn)而應(yīng)用基因組學(xué)技術(shù)設(shè)計(jì)和制備鼠造血相關(guān)基因表達(dá)譜分析寡核昔酸芯片，并在細(xì)胞和整體水平上分析了四物湯可能是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，提升正向造血調(diào)控因子和免疫因子表達(dá)，抑制負(fù)向調(diào)控因子表達(dá)，促進(jìn)造血調(diào)控相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子分泌，影響整個(gè)造血調(diào)控網(wǎng)絡(luò)而實(shí)現(xiàn)補(bǔ)血、造血作用。向麗等[53]采用代謝組學(xué)方法，結(jié)合先進(jìn)的液質(zhì)聯(lián)用（LC-Q-TOF/MS）分析技術(shù)，系統(tǒng)研究麝香保心丸及其組分配伍對(duì)急性心肌梗死（acutemyocardialinfraction，AMI）大鼠長(zhǎng)期治療和預(yù)保護(hù)作用的機(jī)制及多成分協(xié)同作用特點(diǎn)；通過(guò)代謝組學(xué)方法共鑒定了28個(gè)相關(guān)生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)AMI的主要發(fā)病機(jī)制與色氨酸代謝通路和嘧啶代謝通路的異常相關(guān)，并從偏最小二乘判別分析（PLS-DA）的得分圖和對(duì)生物標(biāo)志物的逆轉(zhuǎn)個(gè)數(shù)及程度可以得出組分協(xié)同增效的優(yōu)勢(shì)。

從系統(tǒng)生物學(xué)研究的整體性特征來(lái)看，疾病的發(fā)生發(fā)展是多重因子參與的系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)失衡的結(jié)果。傳統(tǒng)中醫(yī)藥的防病治病原則也是從整體生物系統(tǒng)的角度系統(tǒng)調(diào)控這種失衡紊亂，將其調(diào)至正常水平或范圍。組分結(jié)構(gòu)中藥繼承了中醫(yī)藥整體性和系統(tǒng)性特點(diǎn)，在系統(tǒng)生物學(xué)背景下結(jié)合網(wǎng)絡(luò)模型、組學(xué)技術(shù)來(lái)研究組分結(jié)構(gòu)中藥的多成分、多靶點(diǎn)的作用，能從宏觀、微觀的不同角度幫助我們從本質(zhì)上了解中藥的整體、辨證、協(xié)調(diào)的用藥觀點(diǎn)，揭示多組分結(jié)構(gòu)中藥調(diào)控疾病生物網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制，對(duì)創(chuàng)新發(fā)展組分結(jié)構(gòu)中藥起著積極的推動(dòng)作用。

5結(jié)論與展望

組分結(jié)構(gòu)中藥繼承中醫(yī)藥整體性和系統(tǒng)性的特點(diǎn)，具有層次、結(jié)構(gòu)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，再結(jié)合生物信息學(xué)的研究?jī)?nèi)容和相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)方法，豐富發(fā)展了組分結(jié)構(gòu)中藥和藥效關(guān)系的深入解析、配伍配比結(jié)構(gòu)的優(yōu)化、組分結(jié)構(gòu)中藥作用機(jī)制等方面，給組分結(jié)構(gòu)中藥的數(shù)字化、信息化和中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供新的契機(jī)和希望。隨著生物信息學(xué)的研究深入，有很多新的技術(shù)方法不斷更新，復(fù)雜的公式和軟件的選擇應(yīng)用、跨學(xué)科和專業(yè)的學(xué)習(xí)對(duì)于中醫(yī)藥的研究人員在借鑒新方法和研究成果方面是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。除此之外，組分結(jié)構(gòu)中藥數(shù)據(jù)庫(kù)的建立更有助于生物信息學(xué)技術(shù)的高效應(yīng)用，這還需要中醫(yī)藥科研人員的不斷努力和相關(guān)技術(shù)人員的合作。有理由相信，組分結(jié)構(gòu)中藥結(jié)合生物信息學(xué)知識(shí)會(huì)給中醫(yī)藥研究帶來(lái)一個(gè)新的突破口，會(huì)更好的傳承、發(fā)展和創(chuàng)新中醫(yī)藥研究，使中醫(yī)藥的應(yīng)用更加科學(xué)、標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)現(xiàn)代化和國(guó)際化進(jìn)程。

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篇(4)

藥動(dòng)學(xué)方法研究中藥復(fù)方配伍規(guī)律

摘　要:代謝組學(xué)的系統(tǒng)論方法與中醫(yī)理論的整體觀具有相似的屬性。近年來(lái),隨著其迅速發(fā)展,代謝組學(xué)已應(yīng)用于中醫(yī)“證”;及其模型的研究、中藥及復(fù)方的作用機(jī)制研究、中藥毒理研究等。研究?jī)?nèi)容側(cè)重于“證”;,關(guān)注內(nèi)源性代謝組的應(yīng)答(藥效學(xué)與毒理學(xué));較少涉及“方”;,即方劑本身及其動(dòng)態(tài)變化過(guò)程(藥動(dòng)學(xué))。而“辨證論治,方證對(duì)應(yīng)”; 正是中醫(yī)理論的精髓。為此,從“方證對(duì)應(yīng)”;的角度,淺析應(yīng)用代謝組學(xué)研究中藥復(fù)方配伍規(guī)律的方法,希望借此對(duì)中醫(yī)藥理論現(xiàn)代研究提供參考。

關(guān)鍵詞:代謝組學(xué);方證對(duì)應(yīng);藥效學(xué);藥動(dòng)學(xué);復(fù)方配伍規(guī)律

以中醫(yī)藥整體觀、辨證論治、方證對(duì)應(yīng)的復(fù)方臨床實(shí)效為生命力的中醫(yī)藥學(xué),是具有重大的理論和應(yīng)用價(jià)值的復(fù)雜系統(tǒng)。中醫(yī)整體觀在“病-證- 方”;上的復(fù)方應(yīng)用中得到體現(xiàn),中藥復(fù)方通過(guò)配伍整合為一整體,干預(yù)的對(duì)象也為一整體。中醫(yī)基礎(chǔ)理論強(qiáng)調(diào)機(jī)體五臟六腑的協(xié)調(diào)統(tǒng)一, 重視疾病發(fā)生發(fā)展(證)過(guò)程中內(nèi)因?qū)ν鈦?lái)致病因素的反應(yīng),復(fù)方對(duì)機(jī)體的整體綜合性調(diào)節(jié),體現(xiàn)了以 “關(guān)系本體論”;的辨證思維方法來(lái)認(rèn)識(shí)與治療疾病的特點(diǎn)。近年來(lái),以還原論思想為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)科學(xué)雖然解釋了中醫(yī)藥復(fù)雜科學(xué)系統(tǒng)的一些現(xiàn)象和規(guī)律,但對(duì)基于“關(guān)系本體論”;中醫(yī)藥復(fù)雜科學(xué)系統(tǒng)的科學(xué)解釋仍具有很大的局限性,這是學(xué)界普遍認(rèn)同的觀點(diǎn)與現(xiàn)狀。系統(tǒng)總結(jié)與剖析還原論方法研究成果,從整體觀與系統(tǒng)觀角度研究中醫(yī)藥,回歸到符合其內(nèi)在屬性要求的整體論研究,是中醫(yī)藥研究的發(fā)展方向與最終落腳點(diǎn)。中藥復(fù)方臨床應(yīng)用是中醫(yī)藥“辨證論證、方證對(duì)應(yīng)”;整體觀理論治療疾病的集中體現(xiàn)。中藥復(fù)方治療疾病的配伍規(guī)律是中藥方劑配伍理論甚至方劑關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的基礎(chǔ)。

1　中藥復(fù)方配伍規(guī)律研究現(xiàn)狀與中醫(yī)藥研究的述求

1·1　中藥復(fù)方配伍規(guī)律的研究現(xiàn)狀:中藥復(fù)方配伍規(guī)律研究長(zhǎng)期以來(lái)主要圍繞“化學(xué)成分-藥理效應(yīng)- 藥動(dòng)學(xué)”;3個(gè)角度分別展開(kāi)。為此,國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出了多種探索中藥復(fù)方配伍規(guī)律的新理論與新方法。如復(fù)方霰彈理論將全方進(jìn)行拆方,再簡(jiǎn)化到單味藥與其有效成分進(jìn)行研究;中藥證治藥動(dòng)學(xué)指出,方劑的藥物配伍顯著影響在體內(nèi)化學(xué)成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(復(fù)方效應(yīng)成分藥動(dòng)學(xué)),不同證者體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)有顯著差異(辨證藥動(dòng)學(xué)研究);中藥血清藥理學(xué)使用含藥血清進(jìn)行體外試驗(yàn)研究中藥配伍規(guī)律;中藥胃腸藥動(dòng)學(xué)研究中藥復(fù)方有效成分的溶出與吸收過(guò)程中的相互作用;中藥藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)模型研究有效成分的時(shí)間、濃度和效應(yīng)3相的關(guān)系;中藥指紋圖譜藥動(dòng)學(xué)研究藥物被實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人體吸收入血后的指紋圖譜的變化?，F(xiàn)有的思路與方法為中藥復(fù)方配伍規(guī)律研究做出了有益的探索與創(chuàng)新,但缺乏整體性思維,對(duì)基于“關(guān)系本體論”; 的中藥基礎(chǔ)理論的科學(xué)解釋仍然存在局限性。

1·2　中醫(yī)藥研究的內(nèi)在要求

1·2·1　中藥化學(xué)成分組的整體性考慮:“中藥復(fù)方有效成分組”;是中藥復(fù)方發(fā)揮臨床治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ),是保證中藥復(fù)方臨床療效的基本條件。有效成分組不同于有效部位、有效組分或有效成分,也不同于中藥復(fù)方中的生物活性成分,而是指中藥復(fù)方中發(fā)揮治療作用的全部有效物質(zhì)。將中藥化學(xué)成分組作為整體考慮是中醫(yī)藥科學(xué)性研究的趨勢(shì)。

1·2·2　“方證對(duì)應(yīng)”;與“藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)”;的內(nèi)在聯(lián)系:辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的基本原則,辨證論治是中醫(yī)用藥的精髓。中醫(yī)界歷來(lái)重視對(duì)中醫(yī)“證”;的研究,強(qiáng)調(diào)不同的“證”;需要不同的方劑進(jìn)行治療,即方證對(duì)應(yīng)。藥效學(xué)研究藥物對(duì)機(jī)體的作用,藥動(dòng)學(xué)研究機(jī)體對(duì)藥物的作用,二者在治療疾病的過(guò)程中得到了完美的統(tǒng)一。方證對(duì)應(yīng)是中醫(yī)辨證論治的核心內(nèi)容,強(qiáng)調(diào)方劑與證相互作用中的對(duì)應(yīng)關(guān)系;藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)是藥學(xué)研究密不可分的兩個(gè)核心內(nèi)容,強(qiáng)調(diào)藥物與機(jī)體相互作用中各自動(dòng)態(tài)變化的相互對(duì)應(yīng)關(guān)系。從某種程度上講,中醫(yī)方證對(duì)應(yīng)理論可由藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)研究得到現(xiàn)代的科學(xué)詮釋。

1·2·3　機(jī)體與腸道微生態(tài)的整體性考慮:腸道菌群與人體之間存在著復(fù)雜的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系,腸道微生物群落參與了人體的生理生化、病理、病理生理和藥理(毒理)過(guò)程,形成了人類代謝網(wǎng)絡(luò)中重要的組成部分[5],證的發(fā)生發(fā)展中微生態(tài)系統(tǒng)可能由正氣(平衡)向邪氣(失平衡)轉(zhuǎn)化,引發(fā)疾病。中藥及其復(fù)方口服后,同時(shí)作用于人體與腸道微生態(tài),促進(jìn)失調(diào)的平衡達(dá)到一個(gè)新的平衡(圖1)。中藥研究需要將腸道微生態(tài)與機(jī)體作為整體考慮。

2　代謝組學(xué)為中醫(yī)藥研究提供了契機(jī)

2·1　代謝組學(xué)具有中醫(yī)藥整體觀相近的屬性:代謝組學(xué)是全局系統(tǒng)生物學(xué)(global systems biology)的重要基礎(chǔ),它通過(guò)定量描述生物體系受刺激或擾動(dòng)后其內(nèi)源性代謝物組的應(yīng)答(biomarkers),以此研究生物體系的代謝途徑與代謝結(jié)果,揭示生命活動(dòng)的代謝本質(zhì)。其研究的系統(tǒng)觀與中醫(yī)藥整體論的研究思路不謀而合,它們的有機(jī)結(jié)合將可能有力地推動(dòng)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)理論的契合。代謝組學(xué)研究有賴于高分辨率、高靈敏度與高通量的分析方法(如LC-MS、1H-NMR等),以此獲得生物樣品中全部小分子化合物的定量化學(xué)信息,然后采用化學(xué)計(jì)量學(xué)/生物信息學(xué)方法從海量的數(shù)據(jù)中總結(jié)規(guī)律。

2·2　代謝組學(xué)在中醫(yī)藥研究中的進(jìn)展與趨勢(shì):就代謝組學(xué)應(yīng)用于現(xiàn)代中醫(yī)藥研究而言,國(guó)內(nèi)外學(xué)者主要用于中醫(yī)“證”;的研究與病理模型識(shí)別和確證、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),以及中藥復(fù)方的整體療效與作用機(jī)制、毒理研究等。研究目標(biāo)僅側(cè)重于分析機(jī)體內(nèi)源性代謝物組對(duì)中藥的應(yīng)答,闡釋藥物的有效性、毒性與可能的作用機(jī)制等信息,屬于藥效學(xué)研究范疇。代謝組學(xué)不僅可用于中藥的藥效學(xué)研究,同樣也可用于其藥動(dòng)學(xué)研究。中藥藥效學(xué)研究中藥對(duì)人體內(nèi)源性代謝物組的作用,而中藥藥動(dòng)學(xué)研究人體與共生微生物對(duì)中藥(即藥源性代謝組)的作用。使用代謝組學(xué)研究方法可將中藥藥效學(xué)研究與中藥藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)合起來(lái),系統(tǒng)地闡釋方證對(duì)應(yīng)理論的科學(xué)內(nèi)涵,研究思路見(jiàn)圖2。如圖2所示,通過(guò)代謝組學(xué)方法可以分析機(jī)體內(nèi)源性代謝組與腸道微生態(tài)代謝組對(duì)“病機(jī)”;與“方劑”;的應(yīng)答,闡明“證”;的生物學(xué)基礎(chǔ)與方劑的作用原理;同樣,通過(guò)代謝組學(xué)方法可以分析機(jī)體內(nèi)藥源性代謝組對(duì)“病機(jī)”;與“康復(fù)”;的應(yīng)答,闡明“方”;與“證”; 的對(duì)應(yīng)關(guān)系。辨證論治、方證對(duì)應(yīng)是中醫(yī)用藥的精髓,利用代謝組學(xué)方法可綜合研究方證對(duì)應(yīng)中“中藥化學(xué)成分組整體)與“機(jī)體與腸道微生態(tài)共平衡”;的相互作用。

3　基于代謝組學(xué)與方證理論的藥效學(xué)-藥動(dòng)學(xué)方法研究中藥復(fù)方配伍規(guī)律中藥復(fù)方現(xiàn)代研究忽視了辨證論治、方證對(duì)應(yīng)的整體性思維,大多局限于藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)研究,雖有二者結(jié)合的探索,也局限于中藥有效成分。中醫(yī)藥研究的內(nèi)在要求與趨勢(shì)是體現(xiàn)“方”;(中藥復(fù)方整體)與“證”;(機(jī)體與腸道微生態(tài)共平衡)對(duì)應(yīng)中的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)基礎(chǔ)。代謝組學(xué)為此提供了解決的方法與途徑,利用代謝組學(xué)方法可綜合研究“方證對(duì)應(yīng)”;中“中藥化學(xué)成分組整體”;與“機(jī)體包括腸道微生態(tài)平衡”;的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)相互作用。在代謝組學(xué)層面,可以將機(jī)體內(nèi)源性代謝組與腸道微生態(tài)代謝組對(duì)“病機(jī)”;與“方劑”;的應(yīng)答與人體和共生微生物對(duì)中藥(即藥源性代謝組)的作用統(tǒng)一起來(lái);并且采用代謝組學(xué)技術(shù)與手段,在“方證對(duì)應(yīng)”;思想指導(dǎo)下,可從藥效學(xué)-藥動(dòng)學(xué)兩個(gè)層面探討中藥復(fù)方配伍規(guī)律,其研究思路與步驟可分以下5步進(jìn)行。

篇(5)

【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)

中醫(yī)學(xué)在我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)中占有十分重要的地位，辨證論治是中醫(yī)學(xué)的精華和特色。自20世紀(jì)50年代中期以來(lái)，“證”一直是中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。由于受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的影響，首先開(kāi)展的是證本質(zhì)的研究。但是，隨著證本質(zhì)研究的深入，暴 露的問(wèn)題也越來(lái)越多。如中醫(yī)證候概念的不確定、證候術(shù)語(yǔ)的不規(guī)范及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一等等，使中醫(yī)證本質(zhì)研究的結(jié)果發(fā)生了偏差，影響了中醫(yī)的學(xué)術(shù)交流和中西醫(yī)之間的相互溝通與交叉滲透，使得中醫(yī)學(xué)在現(xiàn)代社會(huì)中的應(yīng)用與發(fā)展受到了很大的制約。于是，在20世紀(jì)80年代以后提出了“證候規(guī)范化研究是證本質(zhì)研究的前提與基礎(chǔ)，是中醫(yī)學(xué)向現(xiàn)代化和科學(xué)化邁進(jìn)的先決條件”的觀點(diǎn)。正如“中醫(yī)證候規(guī)范”課題的負(fù)責(zé)人之一施奠邦［1］曾指出的:中醫(yī)證候規(guī)范研究的目的，是為了實(shí)現(xiàn)中醫(yī)證候診斷的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，最終在科研、醫(yī)療及教學(xué)工作中都有一個(gè)“統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)”。圍繞“統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)”，學(xué)者們開(kāi)展了基本證型規(guī)范、復(fù)合證型規(guī)范和病證結(jié)合證型規(guī)范等大量的研究工作。然而，令人困惑的是經(jīng)過(guò)規(guī)范后的一系列證候診斷標(biāo)準(zhǔn)在學(xué)術(shù)界并未達(dá)成共識(shí)，長(zhǎng)期以來(lái)證型繁雜、標(biāo)準(zhǔn)不一的混亂狀況依然存在。究其原因主要是:（1）證候診斷規(guī)范化研究的思路與方法還不夠成熟和完善;（2）研究只停留在證候的靜態(tài)水平上;（3）四診資料未能實(shí)現(xiàn)客觀化;（4）證候概念及其專業(yè)術(shù)語(yǔ)沒(méi)有得到規(guī)范統(tǒng)一;（5）研究缺乏統(tǒng)一規(guī)劃、系統(tǒng)設(shè)計(jì)等等。所以，筆者認(rèn)為有必要對(duì)證候診斷規(guī)范化研究的思路與方法作進(jìn)一步的分析探討。

1 病證結(jié)合及以方測(cè)證是證候診斷規(guī)范化研究的主要思路

中醫(yī)認(rèn)為“證”是病的某一階段的主要矛盾的概括，它受病的基本矛盾的干擾，兩者之間存在不可分割的聯(lián)系。因此，證候診斷離不開(kāi)具體疾病的診斷，證候診斷的規(guī)范化研究應(yīng)采用病證結(jié)合的研究思路，這樣才能對(duì)疾病過(guò)程中各個(gè)發(fā)展階段的證候作出正確的診斷，才能將中醫(yī)的證候演變規(guī)律更清晰地凸現(xiàn)出來(lái)。由于相對(duì)于中醫(yī)學(xué)病名而言，西醫(yī)學(xué)病名往往診斷明確，機(jī)制比較清晰，所以應(yīng)選擇西醫(yī)診斷明確，而中醫(yī)治療有優(yōu)勢(shì)，又嚴(yán)重威脅人類健康的臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，采用西醫(yī)辨病，中醫(yī)辨證，以病為經(jīng)，以證為緯，病證結(jié)合的研究思路?！胺健迸c“證”密切相關(guān)，方由證立，證隨方名，方能測(cè)證，證能驗(yàn)方。很多有效的經(jīng)方、名方是結(jié)合了中醫(yī)理論精華和長(zhǎng)期臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)配伍而成，與其特定的證候有較明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系。而且，臨床療效是臨床醫(yī)學(xué)的核心和關(guān)鍵問(wèn)題，證候分類在一定程度上應(yīng)建立在方劑療效觀察的基礎(chǔ)上，通過(guò)以方測(cè)證還可以對(duì)“證”進(jìn)行動(dòng)態(tài)的研究。所以，有課題組提出“以候?yàn)樽C，以象為素，病證結(jié)合，方證相應(yīng)，是建立辨證方法新體系的依據(jù)”［2］;也有學(xué)者提出“圍繞證候病機(jī)及其與疾病和方劑的相關(guān)性這一中醫(yī)證候研究的重要科學(xué)問(wèn)題，突出中醫(yī)學(xué)思維特征與現(xiàn)代科學(xué)設(shè)計(jì)融合的研究思路，以方劑干預(yù)治療效果作為比較參照系統(tǒng)，基于中醫(yī)以方測(cè)證的逆向思維的認(rèn)‘證'方法，不斷積累、完善，由此構(gòu)建出具有堅(jiān) 實(shí)臨床科學(xué)基礎(chǔ)的證候標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該是病證結(jié)合研究的重要發(fā)展方向之一”［3］。但是，近10多年來(lái)，由于對(duì)“方證相對(duì)”的理解存在歧見(jiàn)，故有學(xué)者提出“以方測(cè)證”作為一種證候研究的方法并不可行。有的認(rèn)為:每個(gè)湯方都有相對(duì)應(yīng)的證，只要有此證即可用此湯方，常稱為“湯證”，湯證（方劑辨證）不同于八綱、病因和臟腑辨證，是指以湯辨證，相符即可應(yīng)用，其實(shí)質(zhì)是找出湯方的適應(yīng)證［4］。有的引用柯韻伯《傷寒來(lái)蘇集》的話說(shuō):“合是證便用是方”，即某證只能用某方，某方只能治某證，處方用藥必須與病證對(duì)應(yīng)，才能取得最佳的臨床效果［5］。這種觀點(diǎn)后來(lái)被研究《傷寒論》的學(xué)者們繼承下來(lái)，被概括為“有是證用是方”。持有這種觀點(diǎn)的學(xué)者們認(rèn)為“方證相對(duì)”及“以方測(cè)證”不能對(duì)“同證異方、同方異證”的現(xiàn)象作出合理的解釋，應(yīng)改稱為“方證相關(guān)”。還有學(xué)者認(rèn)為“方證相對(duì)”應(yīng)理解為“對(duì)癥治療”、“方病相對(duì)”等等。朱邦賢教授在分析上述觀點(diǎn)后則提出，中醫(yī)所講的“方證相對(duì)”是指方劑的藥物組成與配伍，與其主治病證所內(nèi)寓的基本病機(jī)具有高度的針對(duì)性或相關(guān)性［6］。應(yīng)當(dāng)明確的是，“方證相對(duì)”中的方證或湯證，是指某方與某一特定病證間所存在的直接對(duì)應(yīng)的主治關(guān)系，這一關(guān)系是建在該方內(nèi)涵的“理”（該組方所針對(duì)的基本病機(jī)）和“法”（根據(jù)基本病機(jī)所確立的治療大法或具體治則）之上的。筆者是這樣認(rèn)為的:“方”與“證”密切相關(guān)，如朱教授所述兩者是通過(guò)理與法相關(guān)聯(lián)，但由于關(guān)聯(lián)的程度不同，可以是多方對(duì)應(yīng)于一證，也可以是一方與多證對(duì)應(yīng)，其對(duì)應(yīng)的程度取決于臨床療效，所以，根據(jù)臨床療效可以求得最佳對(duì)應(yīng)的方證，以最佳對(duì)應(yīng)的“方”來(lái)測(cè)最佳對(duì)應(yīng)的“證”，這是目前證候診斷規(guī)范化研究的主要思路。

2 在文獻(xiàn)調(diào)研、專家咨詢及病例回顧的基礎(chǔ)上，遵循臨床流行病學(xué)原則，進(jìn)行多中心、大樣本的臨床前瞻性研究，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的研究方法對(duì)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和完善，是證候診斷規(guī)范化研究的重要途徑

早期的中醫(yī)證候診斷規(guī)范化研究是以文獻(xiàn)調(diào)研與專家咨詢?yōu)橹饕緩?。所以，由此而建立的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)必然會(huì)受到醫(yī)者水平、學(xué)術(shù)流派等影響，出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)之間互不相同的現(xiàn)象。臨床流行病學(xué)的核心內(nèi)容是設(shè)計(jì)、衡量和評(píng)價(jià)（design， measurement， evaluation， DME）。它把群體作為研究對(duì)象，強(qiáng)調(diào)在臨床醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用科學(xué)的方法學(xué)，強(qiáng)化科研設(shè)計(jì)，排除各種偏倚和干擾因素的影響，確保研究結(jié)果的真實(shí)性和研究結(jié)論的可靠性。所以，為提高證候診斷規(guī)范化研究的科學(xué)性、客觀性和準(zhǔn)確性，應(yīng)在文獻(xiàn)調(diào)研、專家咨詢和病例回顧的基礎(chǔ)上，遵循臨床流行病學(xué)的原則，開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究。循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine， EBM）則強(qiáng)調(diào)從系統(tǒng)研究中獲取證據(jù)，并重視臨床實(shí)踐中個(gè)人經(jīng)驗(yàn)與系統(tǒng)研究中獲得的科學(xué)證據(jù)相結(jié)合，對(duì)患者個(gè)體做出合理的臨床醫(yī)療決策，是臨床流行病學(xué)和現(xiàn)代信息學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)結(jié)合的典范。賴世隆教授［7］評(píng)價(jià)說(shuō):“臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的進(jìn)行臨床研究最為科學(xué)的方法學(xué)?！彼裕瑧?yīng)該運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的研究方法對(duì)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和完善，包括對(duì)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)建立方法和研究質(zhì)量、診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能和診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用中的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［8］。但運(yùn)用EBM與DME方法時(shí)需要克服樣本量大，時(shí)間周期長(zhǎng)等困難，解決出版偏倚（發(fā)表偏倚）、倫理和資金等問(wèn)題。

3 加強(qiáng)四診客觀化研究，在系統(tǒng)生物學(xué)的引領(lǐng)下，開(kāi)展組學(xué)研究是證候診斷規(guī)范化研究的重要環(huán)節(jié)

由于受歷史條件的限制，以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)的中醫(yī)學(xué)缺乏還原論的研究方法。所以，它無(wú)法解釋系統(tǒng)內(nèi)部的組成成分和相互作用的關(guān)系，不能對(duì)信息進(jìn)行量化。因此，必須將中醫(yī)思辨性的經(jīng)驗(yàn)描述和宏觀性概括過(guò)渡到高層次的分析與綜合相結(jié)合，這是中醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化的必由之路，其實(shí)質(zhì)是解決客觀化與定量化問(wèn)題［9］。

3.1 加強(qiáng)四診的客觀化研究 中醫(yī)“證”是對(duì)臨床信息進(jìn)行全面分析后得出的概括性結(jié)論。這個(gè)結(jié)論能否反映疾病的本質(zhì)，關(guān)鍵在于通過(guò)四診所獲得的信息資料是否準(zhǔn)確、真實(shí)和科學(xué)，以及醫(yī)生分析、綜合的思維結(jié)果是否合乎疾病發(fā)展的實(shí)際。受古代條件的限制，醫(yī)生只能依據(jù)感覺(jué)器官，通過(guò)望、聞、問(wèn)、切來(lái)獲取臨床信息。所以，信息收集過(guò)程中主觀性很大，影響了研究結(jié)論的真實(shí)性和可靠性。為加強(qiáng)四診的客觀化，學(xué)者們做了大量的研究工作，如利用內(nèi)窺鏡、顯微鏡、現(xiàn)代影像技術(shù)等擴(kuò)展醫(yī)生望診的范圍和深度;研制了多種舌診、脈診儀器，使人們通過(guò)儀器“望舌”、“切脈”時(shí)能直接讀數(shù)，定性、定量地進(jìn)行分析;利用先進(jìn)的化學(xué)技術(shù)，對(duì)氣味進(jìn)行分離研究;嘗試制定問(wèn)診方案與步驟，使問(wèn)診科學(xué)化、程序化等等。但研究與臨床實(shí)際應(yīng)用還有很大的差距，如研制的舌診儀、脈診儀獲取的信息量不夠，欠靈敏;有些四診信息，如病人的感覺(jué)，本身就是病人的一種主觀體驗(yàn)，很難利用儀器設(shè)備來(lái)測(cè)定等等。所以，如何借助現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)來(lái)客觀地采集分析中醫(yī)臨床信息還需要進(jìn)一步探討。

3.2 在系統(tǒng)生物學(xué)的引領(lǐng)下，開(kāi)展組學(xué)研究 宏觀辨證是中醫(yī)的傳統(tǒng)辨證方法，它是根據(jù)“知內(nèi)揣外”、“有諸內(nèi)必形諸外”的觀點(diǎn)來(lái)認(rèn)識(shí)和診斷疾病的。從理論上說(shuō)在宏觀辨證的基礎(chǔ)上，慎重地選用一些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微觀指標(biāo)可以使中醫(yī)證候診斷由定性轉(zhuǎn)變?yōu)榘攵炕蚨?，從而提高其客觀性，并且，拓寬和加深傳統(tǒng)“四診”的視野，豐富辨證論治的內(nèi)涵，為中醫(yī)在“無(wú)癥可辨”的情況下提供一定的辨證依據(jù)。為此，現(xiàn)在及以往的中醫(yī)證候診斷規(guī)范化研究是采用西醫(yī)還原論的研究方法，從整體、細(xì)胞、分子水平，從理化、免疫、代謝、微量元素等方面來(lái)篩查與中醫(yī)證型相關(guān)的微觀指標(biāo)，分析其內(nèi)在的相關(guān)性;研究同一疾病不同證型的微觀指標(biāo)的異同，不同疾病同一證型的微觀指標(biāo)的異同，來(lái)尋求中醫(yī)“證”的共性與個(gè)性指征;對(duì)證型的主要癥狀的特征進(jìn)行現(xiàn)代醫(yī)學(xué)闡釋等等。但研究結(jié)果只發(fā)現(xiàn)某些指標(biāo)與某些病證有某種相關(guān)性或提示性，相關(guān)的程度及提示的準(zhǔn)確與否并不清楚。而且，隨著研究的廣泛深入，很多指標(biāo)的特異性逐漸被否定，許多觀察指標(biāo)隨著觀察者的不同而出現(xiàn)矛盾的結(jié)果。由此可見(jiàn)，采用西醫(yī)的還原論方法來(lái)研究中醫(yī)，則中醫(yī)的整體性和個(gè)體化診治的特點(diǎn)就會(huì)被破壞，反而阻礙了中醫(yī)的發(fā)展。因此，今后不宜再把尋求診斷某一證型的特異性指標(biāo)作為研究重點(diǎn)，而應(yīng)該從多層次、多角度來(lái)研究某證型的指標(biāo)群。 有研究認(rèn)為參考現(xiàn)代心理學(xué)行為功能量化及生命質(zhì)量量化等評(píng)分方法，可以對(duì)癥狀、體征進(jìn)行等級(jí)積分，對(duì)證候辨證進(jìn)行半定量化的分析［10］;通過(guò)對(duì)中醫(yī)臨床癥狀、體征分級(jí)記分，采用相加計(jì)數(shù)法、累積記數(shù)法、分類記數(shù)法等方法進(jìn)行指征積分的記數(shù)，然后根據(jù)指征的出現(xiàn)率和指征積分?jǐn)?shù)的高低，并適當(dāng)考慮臨床實(shí)際，對(duì)證候進(jìn)行計(jì)量診斷。還有學(xué)者在半定量的同時(shí)引入統(tǒng)計(jì)學(xué)權(quán)重的概念［10］，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以不同權(quán)重來(lái)反映不同癥狀體征的主次，又以不同積分反映癥狀體征的輕重程度變化，對(duì)證候進(jìn)行定性與定量（等級(jí)）相結(jié)合的計(jì)量診斷。但目前的這些研究思路與方法都無(wú)法真正實(shí)現(xiàn)證候的量化診斷。系統(tǒng)生物學(xué)由Leroy Hood 創(chuàng)立，是研究一個(gè)生物系統(tǒng)中所有組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)等）的構(gòu)成及在特定條件下這些組分之間的相互關(guān)系的新興學(xué)科。生命科學(xué)的研究重點(diǎn)已經(jīng)開(kāi)始從還原論研究轉(zhuǎn)向系統(tǒng)論研究，系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展將引領(lǐng)醫(yī)學(xué)進(jìn)入新的疾病診治模式，推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)入預(yù)測(cè)醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)的新時(shí)代［11］。中醫(yī)學(xué)的整體觀、治未病觀、辨證論治和方劑配伍等理論與系統(tǒng)生物學(xué)的意旨具有相通之處。錢(qián)學(xué)森曾說(shuō):“系統(tǒng)論是還原論和整體論的辯證統(tǒng)一?！彼?，系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展可以彌補(bǔ)中醫(yī)的缺陷，中醫(yī)證候研究應(yīng)在系統(tǒng)生物學(xué)的理論和方法的引領(lǐng)下，綜合數(shù)學(xué)、信息科學(xué)和生物學(xué)等多學(xué)科知識(shí)，在基因組、 mRNA組 、蛋白質(zhì)組和代謝組等各個(gè)層面開(kāi)展組學(xué)研究，通過(guò)數(shù)據(jù)的整合，來(lái)建立證候的診斷模型，精確、量化地預(yù)測(cè)證候［12］。

4 數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)及計(jì)算機(jī)智能的發(fā)展為證候診斷規(guī)范化研究提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持

數(shù)據(jù)挖掘就是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機(jī)的數(shù)據(jù)中提取出潛在的、有價(jià)值的知識(shí)（模型或規(guī)則）的過(guò)程，也稱為數(shù)據(jù)庫(kù)中的知識(shí)發(fā)現(xiàn)。中醫(yī)證候和證之間沒(méi)有明確的函數(shù)關(guān)系，只能在大量的文獻(xiàn)資料及臨床資料中進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。數(shù)據(jù)挖掘所涉及的學(xué)科領(lǐng)域和方法很多。

4.1 引入復(fù)雜性科學(xué)理論對(duì)證候進(jìn)行降維升階處理，尋找證素應(yīng)證組合的演變規(guī)律 中醫(yī)證候涉及復(fù)雜生命現(xiàn)象的功能、整體和動(dòng)態(tài)層面，它具有典型的開(kāi)放性、層次性、涌現(xiàn)性和高維性特征，所以，中醫(yī)證候診斷系統(tǒng)是一個(gè)非線性的、多維多階的、可以無(wú)限組合的復(fù)雜巨系統(tǒng)。引進(jìn)復(fù)雜性科學(xué)理論，通過(guò)證候的降維升階處理則能解決變量間的多重共線性和非線性關(guān)系。張志斌等［13］由此而提出建立辨證方法新體系的設(shè)想，即通過(guò)證候要素的提取，將復(fù)雜的證候系統(tǒng)分解為數(shù)量相對(duì)局限、內(nèi)容相對(duì)清晰的證候要素，然后通過(guò)各證候要素間的組合、證候要素與其他傳統(tǒng)辨證方法系統(tǒng)的組合等不同的應(yīng)證組合方式，使辨證方法體系不再是各種具體證候單純聯(lián)系組合的線性平面，而具有復(fù)雜的多維多階立體交叉的非線性特征。如1991年列入國(guó)家科委科技攻關(guān)項(xiàng)目的“中風(fēng)病證候?qū)W與臨床診斷的研究”課題組所建立的“中風(fēng)病證候診斷標(biāo)準(zhǔn)”，就是一個(gè)降維升階工作的較好范例［14］。目前這方面研究還僅僅局限于臨床具體病種，需要加強(qiáng)中醫(yī)證候臨床研究與基礎(chǔ)研究的合作。

4.2 引入模糊數(shù)學(xué)與粗糙集理論 模糊數(shù)學(xué)的創(chuàng)始人查德曾指出:當(dāng)系統(tǒng)的復(fù)雜性日益增長(zhǎng)時(shí)，找出系統(tǒng)特性的精密而有意義的描述的能力將相應(yīng)降低，直至達(dá)到這樣一個(gè)界限，即精密和有意義（或適當(dāng)性）變成兩個(gè)互相排斥的特性。中醫(yī)作為一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，其證候在某一特定時(shí)期或階段的表現(xiàn)可以是典型的，但在大多數(shù)情況下，證候表現(xiàn)卻是不典型的，具有一定的模糊性。亦有學(xué)者認(rèn)為“證”是一種模糊集合元，主要表現(xiàn)為:證的有些癥狀其性質(zhì)、狀 態(tài)是不能精確斷定的，“證”所包含的內(nèi)容與各個(gè)癥狀所包含的內(nèi)容，不是一個(gè)簡(jiǎn)單的整體與部分之間的關(guān)系，而是一個(gè)統(tǒng)一體與個(gè)體之間的集元性關(guān)系［15］。所以，根據(jù)模糊數(shù)學(xué)的原理，認(rèn)為“證”是一個(gè)模糊概念，可以使用模糊數(shù)學(xué)中的“隸屬度”來(lái)刻劃，進(jìn)行量化分析，確定“證”的模糊集合中某些癥狀隸屬于某證的程度，從而建立起“證”的數(shù)學(xué)模型［16］。粗糙集理論是繼模糊數(shù)學(xué)理論之后的又一種處理不精確和不確定問(wèn)題的數(shù)學(xué)方法。它是波蘭學(xué)者Z. Pawlak在20世紀(jì)80年代初提出來(lái)的。近年來(lái)，已有學(xué)者嘗試將粗糙集理論引入到中醫(yī)證候診斷的規(guī)范化研究中，如秦中廣等［17］利用粗糙集理論建立了中醫(yī)診斷類風(fēng)濕的模型。他們還將該方法與模糊數(shù)學(xué)方法進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)前者的診斷正確率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者。隨著粗糙集理論的發(fā)展，它還可以與諸如模糊識(shí)別、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)相結(jié)合。

4.3 多元統(tǒng)計(jì)分析方法 多元分析，即多因素分析，它主要是探討高維數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律。在以往的研究中，研究者通常是通過(guò)臨床流行病學(xué)的方法收集患者的癥狀，并根據(jù)傳統(tǒng)的辨證理論對(duì)每個(gè)病人進(jìn)行辨證，確定為“某證”，然后采用判別分析和回歸分析（常用如Fisher判別方法和Bayes判別、逐步線性回歸分析、Logistic回歸分析等）建立函數(shù)方程，并進(jìn)行回代檢驗(yàn)。但這兩種方法都無(wú)法消除獲得應(yīng)變量（Y）值時(shí)的經(jīng)驗(yàn)性和主觀性;同時(shí)還必須基于各變量的作用與其他變量無(wú)關(guān)，各變量的作用可以疊加這不甚合理的假定前提下;所建立的證候和證之間的關(guān)系只是一種簡(jiǎn)單線性描述;二者的Y值都只是簡(jiǎn)單的A與非A的類別區(qū)分，不可能進(jìn)行輕重程度的等級(jí)劃分等。之后有學(xué)者提出將聚類分析、主成分分析及因子分析等多元統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用于證候診斷的規(guī)范化研究。聚類分析又稱集群分析，可以將隨機(jī)現(xiàn)象進(jìn)行歸類。主成分分析法和因子分析法可通過(guò)尋求少數(shù)的幾個(gè)變量（或因子）來(lái)綜合反映全部變量（因子）的大部分信息。以上幾種統(tǒng)計(jì)方法都可以實(shí)現(xiàn)證候的降維，有利于疾病證候分類中主、次癥（征）及特征性表現(xiàn)的提取，有利于發(fā)現(xiàn)疾病調(diào)查群體中各類證候的癥狀、體征的組合及變化規(guī)律等等。在因子分析的基礎(chǔ)上，再通過(guò)方差最大化正交旋轉(zhuǎn)則能簡(jiǎn)化和明確對(duì)因子的解釋。但是聚類分析在定義指標(biāo)間或樣品間相似性的度量時(shí)存在主觀性，根據(jù)空間上的“距離”或形狀上的相似性，對(duì)對(duì)象（指標(biāo)、樣本）進(jìn)行剛性分割，它不能把同一個(gè)對(duì)象在不同的類別中體現(xiàn)出來(lái)，而且，它不能對(duì)多邊關(guān)聯(lián)同時(shí)進(jìn)行分析。主成分分析要求資料為計(jì)量資料，且各主成分之間互不相關(guān)，同樣也不可能有癥狀輕重程度的劃分。因子分析則要求“公因子或共性因子”和所有變量均有關(guān)系，且是一種線性關(guān)系。另外，如何看待舍去的其他成分及特殊因子還需要作進(jìn)一步探討。通過(guò)以上分析可以發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用上述幾種統(tǒng)計(jì)方法都會(huì)暴露出諸多不能克服的問(wèn)題。因此，需要將多種統(tǒng)計(jì)方法聯(lián)合運(yùn)用以取長(zhǎng)補(bǔ)短，提高結(jié)果的可靠性。 但證候診斷規(guī)范化研究到底選用哪些多元統(tǒng)計(jì)方法，如何進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，還在不斷探索之中。

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4.4 結(jié)構(gòu)方程模型 結(jié)構(gòu)方程模型屬于隱變量分析方法，是近年來(lái)在統(tǒng)計(jì)領(lǐng)域發(fā)展十分迅速的一個(gè)分支。它主要是運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)中的假設(shè)檢驗(yàn)對(duì)有關(guān)現(xiàn)象的內(nèi)在結(jié)構(gòu)理論進(jìn)行分析。即研究者可根據(jù)專業(yè)理論知識(shí)提供變量間存在的內(nèi)在關(guān)系即先驗(yàn)關(guān)系，應(yīng)用圖形來(lái)表示變量間存在的直接或間接作用，然后檢驗(yàn)所假設(shè)的模型與數(shù)據(jù)資料的擬合程度。如果擬合優(yōu)度好，則認(rèn)為變量間所假設(shè)的關(guān)系是成立的;反之，則拒絕原假設(shè)。利用結(jié)構(gòu)方程模型分析方法可以將隱變量和直接測(cè)變量一并考慮，并且，可以對(duì)變量的測(cè)量誤差及其方差作出估計(jì)。所以，設(shè)想通過(guò)結(jié)構(gòu)方程模型可以建立一種比較客觀的、定量的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前正處于試驗(yàn)階段。

4.5 計(jì)算機(jī)智能 從復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)角度來(lái)看，證候是建立在廣義癥狀集（包括以四診信息為代表的宏觀子集和以現(xiàn)代生物學(xué)特征為代表的微觀子集）上的映射，廣義癥狀之間交互作用，形成了一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)演化系統(tǒng)，這類動(dòng)態(tài)系統(tǒng)及其演化過(guò)程從理論上說(shuō)可以通過(guò)計(jì)算機(jī)智能來(lái)實(shí)現(xiàn)。計(jì)算智能（com-putational intelligence， CI）是利用計(jì)算機(jī)技術(shù)來(lái)模仿人類和其他生物對(duì)非線性、不完全、不精確和不確定的信息進(jìn)行智能處理的技術(shù)，具有良好的容錯(cuò)性、魯棒性和高精度等綜合技術(shù)優(yōu)勢(shì)。計(jì)算智能主要包括:（1）用于模仿生物種群進(jìn)化過(guò)程的演化計(jì)算，如遺傳算法、演化策略、演化規(guī)劃、遺傳程序設(shè)計(jì)等;（2）模仿大腦思維的高層次結(jié)構(gòu)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network， ANN），近年來(lái)在ANN基礎(chǔ)上還提出了用于中醫(yī)證候診斷的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)—— —徑向基函數(shù)（radial basis function， RBF）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及基于聚類分析的RBF神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。已有學(xué)者通過(guò)對(duì)基于聚類分析的RBF神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所建立的中醫(yī)證候診斷模型的檢驗(yàn)，驗(yàn)證了其用于中醫(yī)證候診斷的可行性和有效性［18］;（3）模仿低層次大腦結(jié)構(gòu)的模糊系統(tǒng)。以上這三者都是仿效生物信息處理模式以獲得智能信息處理功能的理論和技術(shù)，目標(biāo)相近而方法各異，將三者交叉組成新系統(tǒng)則能達(dá)到取長(zhǎng)補(bǔ) 短、各顯優(yōu)勢(shì)的效果。如用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)構(gòu)造模糊系統(tǒng)，集中了模糊控制技術(shù)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的雙重優(yōu)點(diǎn)，擴(kuò)大了系統(tǒng)處理信息的范圍;又如引入遺傳算法構(gòu)造綜合性的模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算智能系統(tǒng)（fuzzy neural networks computational intelligence sys-tem， FNNCIS），可以形成與實(shí)際問(wèn)題相吻合的中醫(yī)證候診斷決策樹(shù)等等。

5 從定性到定量的綜合集成方法將是證候診斷規(guī)范化研究的發(fā)展趨勢(shì)

在20世紀(jì)80年代末，以錢(qián)學(xué)森教授為首的一批中國(guó)學(xué)者在系統(tǒng)科學(xué)研究的基礎(chǔ)上，曾提出了“從定性到定量的綜合集成法”［19］。在復(fù)雜系統(tǒng)的研究中，通常是科學(xué)理論、經(jīng)驗(yàn)知識(shí)和專家判斷力相結(jié)合，形成和提煉出經(jīng)驗(yàn)性假設(shè)，這些經(jīng)驗(yàn)性假設(shè)往往難以用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)方式證明，但需要經(jīng)驗(yàn)性數(shù)據(jù)對(duì)其確定性進(jìn)行檢驗(yàn)，從經(jīng)驗(yàn)性假設(shè)出發(fā)，通過(guò)定量方法得到結(jié)論，這一過(guò)程是一個(gè)人機(jī)結(jié)合綜合集成的過(guò)程。中醫(yī)學(xué)的模糊性、多變性、復(fù)雜性及隱匿性決定了中醫(yī)證候診斷必須通過(guò)多學(xué)科的交叉滲透來(lái)完成。所以，將綜合集成法運(yùn)用到中醫(yī)證候診斷規(guī)范化研究中則能實(shí)現(xiàn)把人的“心智”與計(jì)算機(jī)的高性能結(jié)合起來(lái);把人的定性認(rèn)識(shí)，上升到定量認(rèn)識(shí);把不同層次的知識(shí)（科學(xué)理論和經(jīng)驗(yàn)知識(shí)）綜合集成起來(lái);把各種學(xué)科結(jié)合起來(lái)進(jìn)行研究，把多種領(lǐng)域的科學(xué)知識(shí)進(jìn)行綜合集成;根據(jù)復(fù)雜巨系統(tǒng)的層次結(jié)構(gòu)，把宏觀研究和微觀研究統(tǒng)一起來(lái);充分利用計(jì)算機(jī)技術(shù)、人工智能、信息技術(shù)等高新技術(shù)。綜上所述，證候診斷的規(guī)范化研究包括診斷的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化及定量化研究，它除了必須遵循科學(xué)性、實(shí)用性、繼承性等原則外，尚應(yīng)體現(xiàn)辨證的系統(tǒng)性和發(fā)展性，證候的特異性和穩(wěn)定性［20， 21］。同時(shí)還要加強(qiáng)證候概念及專業(yè)術(shù)語(yǔ)的規(guī)范化研究。所以，這是一項(xiàng)非常復(fù)雜的工作，正如沈自尹教授［22］所總結(jié)的:“證”的研究難點(diǎn)在于:其一，證是一種功能態(tài)的，可以發(fā)展，可以轉(zhuǎn)化;其二，證的概念應(yīng)用亦較混亂，靈活性大，辨證可因人而異，只有憑醫(yī)生的分析概括水平;其三，難以定性、定量，更難以定位。因此，只有通過(guò)不斷的探索，完善現(xiàn)有的研究思路與方法，中醫(yī)證候診斷的規(guī)范化研究才有望取得實(shí)質(zhì)性的突破與進(jìn)展。

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篇(6)

2013年 麝香保心丸臨床注冊(cè)登記研究（真實(shí)世界研究）已在全國(guó)800家醫(yī)院?jiǎn)?dòng)，預(yù)計(jì)首批入組患者40000例，5年內(nèi)累計(jì)入組患者200 000例。此研究將建立麝香保心丸臨床實(shí)際應(yīng)用的研究、質(zhì)控、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析平臺(tái)，為心血管藥物在臨床真實(shí)世界中治療冠心病心絞痛有效性和安全性提供數(shù)據(jù)支持，并為完善中成藥的有效性、安全性證據(jù)提供數(shù)據(jù)與支持平臺(tái)。

2012年 《麝香保心丸的研制、現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用》項(xiàng)目榮獲“上海市科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)”，該項(xiàng)目證實(shí)長(zhǎng)期服用麝香保心丸能改善血管內(nèi)皮功能，并具備良好的臨床耐受性與安全性，為長(zhǎng)期用藥提供了臨床證據(jù)。同年，麝香保心丸循證醫(yī)學(xué)研究中期總結(jié)會(huì)議在上海召開(kāi)。循證醫(yī)學(xué)概念的引人，為中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病研究帶來(lái)機(jī)遇。

2011年 麝香保心丸治療冠心病的藥理機(jī)制研究發(fā)表于國(guó)際著名的《分子生物系統(tǒng)》（Molecular Biosystems）雜志。該研究表明，麝香保心丸對(duì)心肌梗死的治療機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、能量代謝及心肌肥大等代謝通路，從而抑制心肌梗死進(jìn)展。此外，一項(xiàng)采用分子生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)明確麝香保心丸等中藥作用機(jī)制的研究發(fā)表于國(guó)際知名雜志《生物信息學(xué)前沿》（影響因子9.283）。同年，麝香保心丸循證醫(yī)學(xué)研究“隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑平行對(duì)照評(píng)估麝香保心丸治療慢性穩(wěn)定性冠心病的臨床轉(zhuǎn)歸的臨床研究”開(kāi)始啟動(dòng)。

2010年 麝香保心丸被評(píng)為“上海市十大優(yōu)秀專利產(chǎn)品”。同年劍橋大學(xué)與上海和黃藥業(yè)簽署協(xié)議，將開(kāi)展麝香保心丸促進(jìn)治療性血管新生的研究。

2009年 麝香保心丸大型循證醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目立項(xiàng)，該項(xiàng)目是國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展的符合國(guó)際慣例的心血管中成藥循證醫(yī)學(xué)研究。該研究將評(píng)估麝香保心丸治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的療效、安全性和遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率。

2008年 麝香保心丸被納入國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)（2008ZX09202-002）。

2007年 麝香保心丸獲得國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目支持。在項(xiàng)目支持下，第二軍醫(yī)大學(xué)及清華大學(xué)專家組開(kāi)展了藥物物質(zhì)基礎(chǔ)研究，并取得一系列成果。目前從麝香保心丸共分離得到95種純化合物，其中4種為新型化合物。麝香保心丸物質(zhì)組學(xué)的明確為制定中藥復(fù)方標(biāo)準(zhǔn)、深入開(kāi)展系統(tǒng)生物學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。

2006年 麝香保心丸促進(jìn)血管新生系列研究榮獲首屆中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)，同年麝香保心丸入選國(guó)家中藥保密品種。

2004年 麝香保心丸促進(jìn)血管新生研究結(jié)果發(fā)表于美國(guó)《生命科學(xué)》（Life Science）雜志。

2003年 研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管新生和血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔結(jié)構(gòu)形成的作用，并可促進(jìn)動(dòng)物模型缺血心肌周?chē)难苄律Ｍㄟ^(guò)對(duì)心肌缺血患者的心肌影像學(xué)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，該藥可改善缺血心肌血供，其促血管生成機(jī)理可能與增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子相關(guān)。

2002年 麝香保心丸被率先證實(shí)為具有促進(jìn)治療性血管新生作用的中成藥。

2000年 麝香保心丸入選國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)甲類目錄。

1998年 研究顯示，麝香保心丸具有擴(kuò)張冠脈作用，并具減少心肌梗死面積和心室重構(gòu)的特性。

1995年 多項(xiàng)研究顯示，麝香保心丸具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用。同年麝香保心丸榮獲“中國(guó)中藥名牌產(chǎn)品”稱號(hào)。

1994年 運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)和硝酸異山梨酯對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)麝香保心丸對(duì)冠心病的治療效果。

1991年 麝香保心丸榮獲首屆上海市科學(xué)技術(shù)博覽會(huì)金獎(jiǎng)。

1985年 麝香保心丸榮獲國(guó)際傳統(tǒng)醫(yī)藥榮譽(yù)獎(jiǎng)。

1983年 麝香保心丸榮獲上海市優(yōu)秀新產(chǎn)品一等獎(jiǎng)。

篇(7)

1 四氣

四氣又名“四性”，是指中藥“寒、熱、溫、涼”四種不同的藥性，是從藥物作用于機(jī)體產(chǎn)生的反應(yīng)。四性理論是一個(gè)較為復(fù)雜的理論體系，目前“中藥藥性理論的科學(xué)性”成為了中藥研究熱點(diǎn)。

按照現(xiàn)代藥理研究，可以重新定義“四性”的概念，即是具有糾正機(jī)體寒證或熱證內(nèi)在活性的一類中藥。具體表現(xiàn)在：寒涼藥可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、交感神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的興奮性，并能降低基礎(chǔ)代謝率；反之，溫?zé)崴巹t具有興奮中樞神經(jīng)、交感神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，能提高基礎(chǔ)代謝率。歐陽(yáng)兵[1]提出的 “組群中藥四性組合性效譜”假說(shuō)。他認(rèn)為四性屬性相同、功效相近的中藥理論上應(yīng)當(dāng)具有基本相同的、能客觀反映其藥性寒熱本質(zhì)的“性效譜”?！靶孕ёV”即可作為界定某一新中藥四性屬性的科學(xué)依據(jù)。

近期的相關(guān)研究顯示，中藥的四氣屬性與其化學(xué)成分有關(guān)。并總結(jié)出如下規(guī)律：溫?zé)崴幎嗪猩飰A類、揮發(fā)油；寒涼藥多含有蒽苷、皂苷等苷類成分及薄荷腦。此外，中藥中鋅、銅含量高者其藥性多寒涼，反之則藥性多溫?zé)?。由此可?jiàn)，中藥所含化學(xué)成分及含量多是中藥藥性的決定因素之一。

2 五味

藥物具有辛、酸、甘、苦、咸五種不同的味道，五味不僅是味道，也是對(duì)中藥的功效的概括和總結(jié)，現(xiàn)代研究表明，五味與其有效成分和藥理作用也存在著聯(lián)系。

金勇[2]選用60味涵蓋所有性味歸經(jīng)的常用中藥，按常規(guī)法煎成藥液，給小鼠服用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)“五味”作用之間表現(xiàn)為各種藥性影響各器官組織的性質(zhì)（興奮或抑制）及其強(qiáng)弱的不同，“五味”的作用主要影響間腦、大腦、小腦、脊髓、肺臟、腎臟、胰腺、頭顱骨等器官組織，對(duì)其他器官組織的影響較小。實(shí)驗(yàn)說(shuō)明“五味”的作用可能指的是中藥對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)。查青林[3] 從古代本草文獻(xiàn)中選取五味分類確定的治療咳嗽中藥，提取文獻(xiàn)中MeSH 詞數(shù)據(jù)并用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、因子分析進(jìn)一步處理，發(fā)現(xiàn)不同五味分類中藥 MeSH 詞關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥五味分類在代謝方面有其自身生物學(xué)特征的調(diào)整作用。

3 歸經(jīng)

郭順根等[4]應(yīng)用放射性自顯影技術(shù)研究了川芎活性成分之一的川芎嗪在小白鼠體內(nèi)細(xì)胞、組織、器官的定位分布。表明川芎的活性成分川芎嗪的體內(nèi)分布與川芎歸經(jīng)密切相關(guān)。許福泉[5]通過(guò)對(duì)膀胱經(jīng)中藥功效、活性、化學(xué)成分等進(jìn)行整理統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)黃酮類成分與其主要功效相吻合，提示具有相同結(jié)構(gòu)類型的抑（抗）菌黃酮成分是中藥歸膀胱經(jīng)的重要?dú)w經(jīng)物質(zhì)基礎(chǔ)，與膀胱經(jīng)“屬膀胱，絡(luò)腎，與心腦有聯(lián)系”的中醫(yī)認(rèn)識(shí)相吻合。

4 升降沉浮

升降沉浮理論是藥物對(duì)機(jī)體有向上、向下、向外、向內(nèi)四種不同作用的趨向。是疾病所表現(xiàn)出來(lái)的趨向性。升降沉浮屬性是與藥物的氣味、質(zhì)地密切相關(guān)。

現(xiàn)代中藥學(xué)理論對(duì)藥物雙向性進(jìn)行了一定的解釋，在近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象是客觀存在的。例如，對(duì)川芎的藥學(xué)研究中證實(shí)“川芎中所含的川芎嗪，阿魏酸對(duì)血管平滑肌有解痙作用及抗血栓形成作用，同時(shí)川芎嗪能增加腦血流量，顯著降低腦血管阻力，抑制子宮平滑肌的作用”[6]。周剛[7]采用分析試錯(cuò)法、直觀法、歸納法、演繹法、直感類比法等試探法在中藥的升降浮沉理論形成過(guò)程中所發(fā)揮的指導(dǎo)性作用?？梢?jiàn)，在試探法指導(dǎo)下形成的具有明顯的古代思辨哲學(xué)色彩的中藥升降浮沉傳統(tǒng)理論，是中藥學(xué)的特色和優(yōu)勢(shì)之一。

中藥藥性理論是現(xiàn)代中藥基礎(chǔ)理論研究的熱點(diǎn)，在藥物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，還有很多信息學(xué)及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)此理論的研究。周福生[8]采用基于藥性位勢(shì)模型與功效知識(shí)元網(wǎng)格的模型化表征方法，探索中藥性理論與功效之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)規(guī)律，從而用現(xiàn)代科學(xué)理論解釋中藥的藥性理論。沈志沖[9]通過(guò)對(duì)臨床中藥按照四氣、五味、歸經(jīng)以及功效 4 個(gè)層面的逐層分類，進(jìn)行科學(xué)的分析與解釋。旨在將中醫(yī)藥理論融為一體，形成一個(gè)科學(xué)的理論知識(shí)，更加科學(xué)的指導(dǎo)臨床應(yīng)用。王耘[10]將中醫(yī)藥的基本理論與思想同系統(tǒng)生物學(xué)的技術(shù)手段相結(jié)合，并建立的數(shù)學(xué)模型，研究中藥藥性的系統(tǒng)學(xué)意義，建立以中藥藥性理論為基礎(chǔ)的中藥藥效評(píng)價(jià)方法。雷鈞濤[11]介紹了一種用基于光譜指紋圖譜單體的定量構(gòu)效關(guān)系研究類比說(shuō)明基于光譜指紋圖譜的中藥性味研究。中藥指紋圖譜具有特征性，重現(xiàn)性和可操作性。其目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)指紋圖譜特征和藥性相關(guān)性研究。包括開(kāi)展指紋圖譜特征分別和藥性、藥效的研究以及三者之間相關(guān)性研究。

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，會(huì)有更多更科學(xué)的方法研究傳統(tǒng)的中藥理論，為此證明中藥理論的科學(xué)性和客觀性。并不斷充實(shí)和完善相關(guān)理論基礎(chǔ)，才能更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 歐陽(yáng)兵，王振國(guó)，王鵬，等.“組群中藥四性組合性效譜”假說(shuō)及其論證.山東中醫(yī)雜志，2006：25（3）：154-156.

[2] 金勇，俞仲毅，王博，等. 中藥“五味”作用的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)研究.上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2009， 23（3）：67-71.

[3] 查青林，余俊英，余飛，等.基于代謝相關(guān)MeSH 詞文本挖掘分析治療咳嗽中藥五味分類的生物學(xué)特征.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2010，16 （7）：616-618.

[4] 郭順根，牛建昭，賁長(zhǎng)恩，等.3 h-川芎嗪在動(dòng)物體內(nèi)分布的放射自顯影研究.中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)，1989，4（3）：17-21.

[5] 許福泉，管華詩(shī)，馮媛媛，等.基于化學(xué)成分的中藥歸經(jīng)研究.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（5）：197-199.

[6] 羅集鵬.生藥學(xué).北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1998：106.

[7] 周剛，徐剛，龔千峰，等.淺探中藥升降浮沉傳統(tǒng)理論的形成方法-試探法.第一軍醫(yī)大學(xué)分校學(xué)報(bào)，2001，24（1） ：15.

[8] 周福生.中藥藥性理論模型化表征方法研究思.世界科學(xué)技術(shù)，2009，11（2）：229-234.

[9] 沈志沖.藥性理論的臨床中藥分類體系建設(shè).中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2011，1（24）：100-109.